香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂及其用途

摘要

一种香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂及其用途。本发明涉及其中变量X¹、X²、Y、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、A₁、A₂、A₃和A₄如说明书中定义的式(I)化合物，以及用于治疗疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、与炎症或炎症性疾病相关的疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。

主权项

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物、前体药物的盐、或它们的组合，其中X¹为-(CR^1aR^1b)_m-、-(CR^1aR^1b)_nG¹-、或-(CR^1aR^1b)_p-G¹-C(R^1aR^1b)-；m为1、2、3、或4；n为1、2、或3；p为1或2；G¹为O、N(R^x)、或S；R^1a和R^1b在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、或卤代烷基；R^2a和R^2b在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、或卤代烷基；R^x为氢、烷基、卤代烷基、R^y、-C(O)O烷基、或-C(O)O R^y；R^y在每次出现时独立地为芳基烷基或杂芳基烷基；其中芳基烷基的芳基部分和杂芳基烷基的杂芳基部分独立地未被取代或被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基；A₁为N或CR³；A₂为N或CR⁴；A₃为N或CR⁵；A₄为N或CR⁶；条件是A₁、A₂、A₃、和A₄中只有一个或两个可为N；R³、R⁴、R⁵、和R⁶各自独立地选自：氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤素、-CN、-NO₂、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-OR_E、-O-(CR^1aR^1b)_q-R_E、-N(R_A)(R_B)、-C(O)R_B、-C(O)N(R_A)(R_B)、-C(O)OR_B、-S(R_B)、-S(O)R_B、-S(O)₂R_B、-S(O)₂N(R_A)(R_B)、R_E和-(CR^1aR^1b)_q-R_E；q为1、2、3、4、5或6；R_A在每次出现时独立地为氢、烷基、或卤代烷基；R_B在每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、R_E或-(CR^1aR^1b)_q-R_E；R_E在每次出现时独立地为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个RE独立地未被取代或被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-NO₂、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)₂、-S(O)₂N(H)(烷基)、和-S(O)₂N(烷基)₂；Y为-S-、-S(O)、-S(O)₂、-N(R⁷)-或C(R^1aR^1b)-；R⁷为氢、烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、-C(O)OR_B、R_E、或-(CR^1aR^1b)_q-R_E；X²为-N(H)C(O)N(H)-Z或-(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z；R^g和R^h独立地为氢或烷基；和Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)₂、-S(O)₂N(H)(烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、R_E、和-(CR^1aR^1b)_q-R_E。