主权项 |
一种制备伊潘立酮的方法,其特征在于,包括如下步骤:第一步:以4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料,用三乙胺做碱,溶解于95%乙醇中,在75~90℃的温度条件下反应,得到化合物2,4‑二氟苯基‑4‑哌啶基甲酮肟,其中盐酸羟胺与4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶盐酸盐的摩尔比为3.5:1~4.5:1,三乙胺与4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶盐酸盐的摩尔比为2.05:1~3.0:1;第二步:将1.5~3.5倍摩尔量的浓氢氧化钾水溶液溶于醇类溶剂中,加入第一步中所得的2,4‑二氟苯基‑4‑哌啶基甲酮肟,在35~50℃温度下反应1~3小时,然后抽滤,用醇类溶剂洗涤滤饼,合并滤液,蒸除溶剂,得到的残余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2~4次,合并有机层,蒸除溶剂,得到的残渣用5~15倍体积量的甲醇溶解,在5~20℃下加入饱和氯化氢甲醇溶液,使得pH小于3,得到白色固体6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐;第三步:向3‑甲氧基‑4‑羟基苯乙酮的丙酮溶液中,加入碳酸钾,加热回流0.5~1小时,再加入溶于丙酮中的1‑溴‑3‑氯丙烷,继续回流25~30小时,然后浓缩得到油状物,将其用非醇类低极性溶剂重结晶,在0~15℃下析晶,得到白色固体4‑(3‑氯丙基氧基)‑3‑甲氧基苯乙酮;第四步:将6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐、1~1.5摩尔量的4‑(3‑氯丙基氧基)‑3‑甲氧基苯乙酮、3~4摩尔量的碳酸钾、水和丙酮一起搅拌加热至70‑90℃,反应3.5~5.5小时,然后冷却,过滤,得到的滤饼固体为伊潘立酮粗品,第五步:用0.1~0.2摩尔量的活性炭脱色,5~10摩尔量的醇类溶剂重结晶精制,析晶温度为0~20℃,得到白色固体伊潘立酮精品。 |