一种阿托伐他汀钙的制备方法

摘要

本发明属于医药化工领域，提供了一种阿托伐他汀钙的制备方法，采用先碱水解后酸水解的方法，纯化后成钙盐，再纯化并转化成无定形钙盐。本发明技术方案的产品收率高，总收率在90%以上，纯度高，具有广泛的应用价值。

主权项

1.一种阿托伐他汀钙的制备方法，步骤包括：（1）将(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（化合物1）的四氢呋喃溶液中加入碱调节反应溶液pH为碱性，升温至30-35℃回流反应至反应完全，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸钠；（2）将步骤（1）的水解产物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸钠的四氢呋喃溶液中，缓慢加入10%的盐酸水溶液，30-35℃回流搅拌至反应完全；（3）将步骤（2）得到的水解液真空浓缩，挥去有机溶剂四氢呋喃，加入水，用甲基叔丁基醚分三次萃取混合液取水层，加入四氢呋喃，再滴加碱调溶液的pH为碱性，加到乙酸乙酯中，过滤，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-乙酸钠；（4）向(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基] 乙基]-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-乙酸钠溶解于四氢呋喃与水的混合溶液,滴加10%醋酸钙反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，用硅藻土过滤，加入环己烷中搅拌，过滤，抽干得阿托伐他汀钙纯品；（5）将纯化的阿托伐他汀钙加入水中常温搅拌，抽滤干燥得到无定形的阿托伐他汀钙。