基于定向于线粒体的抗氧化剂的药物物质

摘要

本发明涉及制药和药物领域，且特别涉及基于定向于线粒体的化合物的药物物质的生产和应用。本发明公开了定向于线粒体的抗氧化剂的合成、纯化和贮存方法，从而能够生产满足对药物制剂的活性成分-药物物质的要求的形式和质量的所述物质。本发明还公开了具有指定特性的新定向于线粒体的抗氧化剂的制备和筛选方法。

主权项

1.式(I)的定向于线粒体的化合物、抗氧化剂或促氧化剂的筛选方法其中A是效应物部分；L－连接基，n－1至20的整数；B－将所述化合物靶向递送入线粒体的靶向基团，且其中A可以是式(II)的抗氧化剂和/或其还原形式其中m－1至3的整数；Y－选自低级烷基或低级烷氧基的相同或不同的取代基；或两个邻位的Y彼此连接，使得它们形成结构(III)：和/或其还原形式其中R₁和R₂是选自低级烷基或低级烷氧基的相同或不同的取代基；L－连接基，包含:a)任选包含一个或多个双键或三键、或醚键、或酯键、或C-S、或S-S、或肽键的直链或支链烃链；且其任选被一个或多个优选选自烷基、烷氧基、卤素、酮基、氨基的取代基取代；b)或天然异戊二烯链；B－靶向基团，包含:a)斯库拉切夫-离子Sk：Sk⁺Z^-其中Sk－亲脂性阳离子；Z－药学可接受的阴离子；b)或能够以其阳离子形式透入线粒体的两亲性两性离子；作为B的成分的Sk⁺还可以是亲脂性金属-有机化合物，特别是优选具有如下结构的亲脂性金属卟啉：其通过命名为R₁、R₂、R₃或R₄的部分包括在式(I)化合物的组成上；其余取代基R₁、R₂、R₃或R₄可以根据化合物的所需特性筛选，例如为了增加或降低分子的疏水性；Me⁺表示优选选自Mn、Fe、Co、Cu、Mg或Zn的金属离子，该方法包括下列步骤：a)基于定向于线粒体的抗氧化剂的初步预测特性设计化合物的结构；b)合成相当于所述结构式的化合物或分离和纯化相当于所述结构式的化合物，条件是它或其密切类似物实际存在；c)使用一组包含一种和/或多种选自如下的试验的试验测试化合物的生物活性：i)体外测试式(I)的化合物的氧化还原特性和稳定性；ii)测试定向于线粒体的化合物在人造黑膜上的穿透能力；iii)在不含细胞的模型系统中测试定向于线粒体的化合物对膜脂质和蛋白质的防护或损伤效应；iv)测试定向于线粒体的化合物对分离的线粒体的抗氧化或促氧化效应；v)测试定向于线粒体的化合物在动物、植物、细菌或真菌细胞培养物中的抗氧化或促氧化作用；vi)测试定向于线粒体的化合物在细胞培养物中的抗细胞凋亡或抗坏死或促细胞凋亡或促坏死或抗氧化或促氧化作用；vii)测试定向于线粒体的化合物在细胞中的蓄积；viii)测试定向于线粒体的化合物活化或抑制期望的代谢途径的能力，该能力显示如下：转录水平上的基因活化、mRNA稳定性或翻译、蛋白质水平的修饰，特别包含磷酸化或去磷酸化、蛋白酶解、糖基化、羰基化和蛋白质或蛋白质复合物活性的其他改变；活化或抑制代谢途径还可以显示为细胞的其他生理参数的改变，包括呼吸频率的改变、代谢物产生速率的改变、底物消耗速率的改变、外膜、线粒体膜或其他细胞器膜上膜电位的改变、一种或多种所述膜的离子导电率的改变、离子浓度的改变包括细胞质或其他细胞区室中pH的改变、生物分子、囊泡和细胞器的胞内运输的改变、细胞周期过程中的改变、导致细胞分裂、细胞转化、细胞死亡或可逆地至细胞存活的改变；ix)测试式(I)的化合物在动物或植物的体内生物活性，包括测试化合物在疾病模型中的生物活性；d)解释测试化合物的结果和筛选大部分相当于所需参数的最富有希望的化合物；e)筛选期望的定向于线粒体的抗氧化剂或促氧化剂。