一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法

摘要

本发明为一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于：合成方法步骤依次包括步骤1：氯乙酰基四氢吡咯的制备；步骤2：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备；步骤3：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备；步骤4：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤5：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备；步骤6：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备。本发明提供了一种经济实用，操作简单，节省能源，废弃物少的绿色的马来酸桂哌齐特合成路线。

主权项

1.一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于：合成方法步骤依次包括步骤1：氯乙酰基吡咯烷的制备在500ml三口瓶中加入吡咯烷40g，二氯甲烷200ml，降温至-5℃，开始滴加溶有63.5g氯乙酰氯和56.7g三乙胺的二氯甲烷溶液共250ml，温度保持0℃左右2～3h滴完，室温搅拌2h，TLC检测反应完全停止搅拌，过滤、洗涤滤饼收集滤液，滤液先用水洗涤2次，再用稀HCl洗涤2次，干燥、浓缩有机相得到氯乙酰基吡咯烷为黄色针状晶体59.5g，收率：71.7％；步骤2：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备在2L三口瓶中加入氯乙酰基吡咯烷59.5g、丙酮820ml、单叔丁氧羰基哌嗪78.4g、碳酸钾66.85g、四正丁基碘化铵7g，加热至回流，反应2h，TLC监测反应完全，停止加热，过滤，浓缩滤液得产物为白色固体，98g，收率81.7％；步骤3：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备将98g 1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪溶于300ml甲醇中，通入氯化氢气体，直至反应完全，浓缩反应液得白色固体85g，收率＞100％；步骤4：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备在1L三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基肉桂酸150g、二氯甲烷800ml室温搅拌滴加300g氯化亚砜，继续搅拌过夜，减压蒸去二氯甲烷和过量的SOCl₂，残留固体用石油醚冲洗，最后得到黄绿色固体146g，收率90％；步骤5：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备 在3L三口瓶中加入C 82.3g、三乙胺212g、二氯甲烷1500ml室温滴加300ml含E 94.3g的二氯甲烷溶液，室温搅拌2h，TLC监测反应完全，过滤反应液，滤液用饱和碳酸钠洗涤三次，合并有机相干燥浓缩，得到的固体用乙酸乙酯与少量甲醇重结晶，得F 75g，收率：51％；步骤6：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备在1L单口瓶中加入1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪75g、乙醇750ml室温搅拌至全部溶解，然后加入马来酸23g，搅拌片刻澄清液又变浑浊，过滤，所得固体用无水乙醇重结晶得产物78g，收率81.4％。