甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂IV的用途

摘要

本发明涉及新的甲酰胺化合物及其制造药物的用途。该甲酰胺化合物是钙蛋白酶（钙依赖性半胱氨酸蛋白酶）的抑制剂。因此本发明还涉及这些甲酰胺化合物对于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病的用途。这些甲酰胺化合物是通式I化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、m和n具有在权利要求和说明书中提到的含义。在这些化合物中，优选的是其中R¹是任选取代的苯基-C₁-C₂烷基或杂芳基-C₁-C₂烷基，R²是任选取代的芳基、杂芳基、芳基-C₁-C₆烷基、芳基-C₂-C₆烯基或杂芳基-C₁-C₄烷基，R³是C₃-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₂-C₄烯基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₂烷基、C₃-C₆杂环烷基-C₁-C₂烷基、苯基-C₁-C₃烷基、吡啶-2-基-C₁-C₃烷基或1,3-苯并噁唑-2-基甲基，R⁴和R⁵彼此独立地是卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基，m和n彼此独立地是0或1。

主权项

1.式I的甲酰胺化合物，其互变异构体、水合物、前药和药学上合适的盐其中R¹是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基，其中提到的最后三种基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基，其中提到的最后两种基团的环烷基部分中的CH₂基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个取代基R^1b，芳基、杂芳基、芳基-C₁-C₆烷基、芳基-C₂-C₆烯基、杂芳基-C₁-C₄烷基或杂芳基-C₂-C₆烯基，其中提到的最后6种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的，或带有1、2、3或4个相同或不同的取代基R^1c；其中R^1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH₂COOH、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆卤代烷硫基、COOR^a1、CONR^a2R^a3、SO₂NR^a2R^a3、-NR^a2-SO₂-R^a4、NR^a2-CO-R^a5、SO₂-R^a4和NR^a6R^a7，R^1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH₂COOH、卤素、任选带有1、2或3个取代基R^1d的苯基，C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基，其中提到的最后3种取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，COOR^b1、CONR^b2R^b3、SO₂NR^b2R^b3、NR^b2-SO₂-R^b4、NR^b2-CO-R^b5、SO₂-R^b4和NR^b6R^b7，另外，两个R^1b基团可以合起来形成一个C₁-C₄亚烷基，或者两个与环烷基的相邻碳原子结合的R^1b基团可以与它们所结合的碳原子一起形成一个苯环，R^1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO₂、NH₂、CN、COOH、OCH₂COOH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷硫基，其中在提到的最后4种取代基中的烷基部分可以部分或全部地被卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷氧基，其中提到的最后3种基团的环烷基部分可以有1、2、3或4个R^1b基团，芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH₂-芳基，其中提到的最后3种基团的芳基部分是未取代的或是可以带有1、2、3或4个R^1d基团，COOR^c1、CONR^c2R^c3、SO₂NR^c2R^c3、NR^c2-SO₂-R^c4、NR^c2-CO-R^c5、SO₂-R^c4、-(CH₂)_p-NR^c6R^c7，p=0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH₂)_q-NR^c6R^c7，q=2、3、4、5或6；其中R^a1、R^b1和R^c1彼此独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆烷基，或是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，R^a2、R^b2和R^c2彼此独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆烷基，或是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a3、R^b3和R^c3彼此独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆烷基，或是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，或两个基团R^a2和R^a3，或R^b2和R^b3，或R^c2和R^c3，与N原子一起形成一个3至7元的任选取代的含氮杂环，它可任选地另有1、2或3个选自O、N、S的相同或不同的杂原子作为环的成员，R^a4、R^b4和R^c4彼此独立地是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆烷基，或是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个取代基R^1d，和R^a5、R^b5和R^c5彼此独立地具有对R^a1、R^b1和R^c1所述的含义之一；R^a6、R^b6和R^c6彼此独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆烷基，或是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、CO-C₁-C₆烷基、CO-O-C₁-C₆烷基、SO₂-C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH₂-芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基-C₁-C₄烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C₁-C₄烷基)、CO-(杂芳基-C₁-C₄烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C₁-C₄烷基)、CO-O-(杂芳基-C₁-C₄烷基)、SO₂-芳基、SO₂-杂芳基、SO₂-(芳基-C₁-C₄烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄烷基)，其中在所述的最后18种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a7、R^b7和R^c7彼此独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆烷基，或是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄烷基，其中在所述最后4种基团内的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，或者两个基团R^a6和R^a7，或R^b6和R^b7，或R^c6和R^c7，与N原子一起形成一个3至7元、任选取代的含氮杂环，它可以任选地另有1、2或3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环原子，或者结合在相邻C原子上的两个基团R^1b或两个基团R^1c与它们所结合的C原子一起形成一个4、5、6或7元的、任选取代的碳环，或任选取代的杂环，该杂环有1、2或3个选自O、N和S的不同或相同的杂原子作为环原子；R^1d选自卤素、OH、SH、NO₂、COOH、C(O)NH₂、CHO、CN、NH₂、OCH₂COOH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆卤代烷硫基、CO-C₁-C₆烷基、CO-O-C₁-C₆烷基、NH-C₁-C₆烷基、NHCHO、NH-C(O)C₁-C₆烷基和SO₂-C₁-C₆烷基；R²是C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基，其中在所述最后两种基团的环烷基部分中的CH₂基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成一个双键，其中环烷基部分可另外具有1、2、3或4个R^2b基团；芳基、O-芳基、O-CH₂-芳基、杂芳基、芳基-C₁-C₆烷基、芳基-C₂-C₆烯基、杂芳基-C₁-C₄烷基或杂芳基-C₂-C₆烯基，其中在所述的最后8种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的R^2c取代基；其中R^2b具有对于R^1b所示的含义之一，和R^2c具有对于R^1c所示的含义之一；R³是C₃-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆烷基、或是C₃-C₇环烷基-C₁-C₄烷基、C₃-C₇杂环烷基-C₁-C₄烷基，其中所述的最后3种基团的环烷基部分或杂环烷基部分可以有1、2、3或4个基团R^xb，C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基，其中在所述最后3种基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基、芳基-C₁-C₄烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄烷基，其中在所述的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xd；其中R^xa具有对于R^1a所示的含义之一，R^xb具有对于R^b所示的含义之一，R^xd具有对于R^1d所示的含义之一，或是结合在芳基或杂芳基的相邻碳原子上的两个R^xd基团可以形成一个稠合的苯环，该苯环是未取代的或带有1、2或3个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷氧基的取代基；R⁴和R⁵彼此独立地选自卤素、NH₂、CN、CF3、CHF₂、CH₂F、O-CF₃、O-CHF₂、O-CH₂F、COOH、OCH₂COOH、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷硫基、CH₂NRR’，其中R和R’彼此独立地选自氢和C₁-C₄烷基；m是0、1或2；和n是0、1或2。