选择性的杂环1-磷酸鞘氨醇受体调节剂

摘要

本发明提供了选择性调节1-磷酸鞘氨醇受体的化合物，其包括调节S1P受体的亚型1的化合物。本发明提供了手性合成这样的化合物的方法。本发明还提供了与医疗上需要1-磷酸鞘氨醇受体的调节的疾病、病症或疾患的治疗或预防有关的包含本发明的化合物的组合物的用途、治疗或预防方法，以及制备方法。

主权项

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、同系物、互变异构体、立体异构体或水合物或溶剂合物：其中虚线表示可以存在单键或双键，条件是在包含A¹、A²和A³的环中存在两个双键和三个单键；A¹、A²和A³各自独立地为C或S或N，条件是A¹、A²和A³中的一个是S；R¹是二取代的苯基或二取代的吡啶基，其中苯基和吡啶基取代基各自独立地选自卤素、硝基、氰基、全氟代甲基、氟代甲基和C_1-4-烷氧基；条件是当R¹为二取代的苯基时，该苯基由C_1-4烷氧基对位取代；R²为其中波浪线表示附接点；X是-NR′R″或-OR″′；R′为H、C_1-4烷基、伯羟基C_1-4烷基、-SO₂-R³或-CO-R³；R″为H、-SO₂-R⁵、任选地被一个或多个R⁴取代的C_1-4烷基或者任选地被R⁶取代的环部分，其中这种环部分为哌啶基、环己基、吗啉基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基或苯基；R″′为H、C_1-4烷基或-CO-R³；或者，R′和R″与它们连接的氮原子一起形成含有0或1个额外的杂原子的4、5或6元饱和杂环，其中这样的额外的杂原子为O或N，其中这样的杂环任选地被独立地选自下面的取代基单取代或多取代：-OH、氧代、-NH₂、伯羟基C_1-4烷基、-COOH、-(CH₂)_m-COOH、-(CH₂)_m-COOR³、-N(R³R³)和-(CH₂)_m-CO-N(R⁷R⁷)；各个R³独立地为C_1-4烷基或H；各个R⁴独立地为H、卤素、OH、氧代、＝NH、NH₂、-COOH、F、-NHR³、-N(R⁷R⁷)、SO₂-R³、-SO₂-N(R⁷R⁷)、-N(R³)-SO₂-R³、-COOR³、-OCO-R³、-CO-N(R⁷R⁷)、-N(R³)-COR³、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和任选地被R⁶取代的环部分，其中这样的环部分为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、氮杂环丁基、cyclobutinyl或苯基；各个R⁵独立地为R⁴、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或任选地被1个或多个R⁴取代的C_1-4烷基；各个R⁶独立地为卤素、OH、-NH₂、-NHR³、-N(R³R³)、-COOH、-COOR³、-NHCO-R³；各个R⁷独立地为C_1-4烷基或H，或者两个R⁷与它们连接的氮原子一起形成含有0或1个额外的杂原子的4、5或6元饱和杂环，其中这样的额外的杂原子为O或N，其中这样的杂环任选地被-OH、-NH₂、-N(R³R³)、伯羟基C_1-4烷基、-(CH₂)_m-COOH、-(CH₂)_m-COOR³取代；各个m独立地为0、1、2或3。