作为因子XIA抑制剂的大环类,申请号CN201180009345.8-传众专利搜索

发明名称	作为因子XIA抑制剂的大环类
摘要	本发明提供式(I)化合物：<img file="dda00002004081000011.GIF" wi="1230" he="463" />或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的医药组合物及其用于治疗血栓栓塞和/或炎性病症的使用方法。
申请公布号	CN102753555A	申请公布日期	2012.10.24
申请号	CN201180009345.8	申请日期	2011.02.10
申请人	百时美施贵宝公司	发明人	J.R.科特;T.方;C.P.德奇科;D.J.P.平托;K.A.罗西;Z.胡;Y.永;M.L.权;J.M.斯莫尔希尔;Y.王;W.杨
分类号	C07D487/08(2006.01)I;C07D498/08(2006.01)I	主分类号	C07D487/08(2006.01)I
代理机构	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人	王伦伟;李进
主权项	1.式(I)的化合物，<img file="FDA00002004080800011.GIF" wi="1222" he="455" />或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A独立地为C<sub>3-10</sub>碳环或包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、O和S(O)<sub>p</sub>的杂原子的5至10元杂环；环B独立地为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)<sub>p</sub>的杂原子的5至6元杂芳基；环C独立地为苯环或包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、O和S(O)<sub>p</sub>的杂原子的5至10元杂环；L<sub>1</sub>独立地选自由以下组成的群组：键、-CHR<sup>5</sup>-、-CHR<sup>5</sup>CHR<sup>5</sup>-、-CR<sup>5</sup>＝CR<sup>5</sup>-、-C≡C-、-OCH<sub>2</sub>-、-CHR<sup>5</sup>NH-、-CH<sub>2</sub>O-、-SCH<sub>2</sub>-、-SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-、-CH<sub>2</sub>NH-和-CR<sup>5</sup>R<sup>5</sup>-；L独立地选自由以下组成的群组：C<sub>3-8</sub>亚烷基、C<sub>3-8</sub>亚烯基和C<sub>4-8</sub>亚炔基；其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基经0-2个R<sup>7</sup>取代，且任选地所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子能够被O、S、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、NHCO<sub>2</sub>、-NHCONH-、SO<sub>2</sub>NH、NHSO<sub>2</sub>、CON(C<sub>1-4</sub>烷基)或N(C<sub>1-4</sub>烷基)CO替换；Y独立地选自由以下组成的群组：CH<sub>2</sub>、CH(C<sub>1-4</sub>烷基)、C(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、CO、O、S、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、N(CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基))、-N(C<sub>1-4</sub>烷基)CH<sub>2</sub>-、-N(CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基))CH<sub>2</sub>-、-N(CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基))CH<sub>2</sub>-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH<sub>2</sub>-、-CON(C<sub>1-4</sub>烷基)CH<sub>2</sub>-、-OCONH-、-OCON(C<sub>1-4</sub>烷基)-、-NHCONH-、-SO<sub>2</sub>NH-、-NHCO<sub>2</sub>-和-NHSO<sub>2</sub>-；或者，L-Y为-C<sub>3-6</sub>亚烷基-CH＝N-；R<sup>1</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C<sub>1-6</sub>烷基、C<sub>1-4</sub>烷氧基、C<sub>1-4</sub>烷硫基、C<sub>1-4</sub>卤烷基、OH、OCH<sub>2</sub>F、OCHF<sub>2</sub>、OCF<sub>3</sub>、CN、NH<sub>2</sub>、NH(C<sub>1-4</sub>烷基)、N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、CO(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-CONH<sub>2</sub>、-CONH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-OCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H、-NHCO(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHCO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHSO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-C(＝NH)NH<sub>2</sub>和经0-2个R<sup>a</sup>取代的苯基；R<sup>2</sup>独立地为包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、O和S(O)<sub>p</sub>的杂原子的5至7元杂环，其中所述杂环经0-2个R<sup>2a</sup>取代；R<sup>2a</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C<sub>1-4</sub>烷基、-CH<sub>2</sub>OH、C<sub>1-4</sub>烷氧基、OH、CF<sub>3</sub>、OCF<sub>3</sub>、CN、NH<sub>2</sub>、CO<sub>2</sub>H、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、COC<sub>1-4</sub>烷基、-CONH<sub>2</sub>、-CONH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CON(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH(C<sub>1-4</sub>烷基)和-SO<sub>2</sub>N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>；R<sup>3</sup>独立地选自由以下组成的群组：H、＝O、卤素、OH、NH<sub>2</sub>、CN、C<sub>1-4</sub>烷基、C<sub>1-4</sub>烷氧基、C<sub>1-4</sub>卤烷基、-CH<sub>2</sub>OH、CO<sub>2</sub>H、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-C(O)NH<sub>2</sub>、-C(O)NH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-C(O)N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H和C<sub>3-6</sub>环烷基；R<sup>4</sup>独立地选自由以下组成的群组：H和C<sub>1-4</sub>烷基；R<sup>5</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH和C<sub>1-4</sub>烷基；R<sup>6</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、C<sub>1-4</sub>烷基、CN、OH、CF<sub>3</sub>、CO<sub>2</sub>H、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H、-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H、-CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、NH<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-NHCO(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHCOCF<sub>3</sub>、-NHCO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHCO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHCO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHCO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH(C<sub>1-4</sub>烷基)O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHCO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH、-NHCO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-NHCO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-NHCO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H、-CH<sub>2</sub>NHCO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHC(O)NH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-NHC(O)N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-NHSO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH、-SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CONH<sub>2</sub>、-CONH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CON(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>和-NHCO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>0-2</sub>R<sup>9</sup>；R<sup>7</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、NH<sub>2</sub>、CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、C<sub>1-4</sub>卤烷基、OCH<sub>2</sub>F、OCHF<sub>2</sub>、OCF<sub>3</sub>、-NH(C<sub>1-4</sub>烷基)、-N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、C<sub>1-4</sub>烷氧基、CH<sub>2</sub>OH、CH<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、CH<sub>2</sub>O(CH<sub>2</sub>)<sub>1-4</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、CO<sub>2</sub>H、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、CO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>卤烷基)、CO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H、CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、CONH<sub>2</sub>、CONH(C<sub>1-4</sub>烷基)、CON(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-OCO(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CH<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CONH(C<sub>1-4</sub>烷氧基)、-CO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、-CON(C<sub>1-4</sub>烷基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(C<sub>1-4</sub>烷基)、-CON(C<sub>1-4</sub>烷基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(C<sub>1-4</sub>烷基)<sub>2</sub>、C<sub>1-4</sub>烷基、-CONHBn、-CONH(OBn)、-(CO)<sub>0-1</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>0-3</sub>-C<sub>3-6</sub>碳环和-(CH<sub>2</sub>)<sub>0-1</sub>-(CO)<sub>0-1</sub>-(W)<sub>0-1</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>0-2</sub>-(包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、O和S(O)<sub>p</sub>的杂原子的4至6元杂环)；其中所述碳环和杂环经0-2个R<sup>8</sup>取代；R<sup>8</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CHF<sub>2</sub>、CF<sub>3</sub>、C<sub>1-4</sub>烷氧基、CH<sub>2</sub>OH、CO<sub>2</sub>H、CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基)、CONH<sub>2</sub>和C<sub>1-4</sub>烷基；R<sup>9</sup>为包含碳原子和1-4个选自N、NH、N(C<sub>1-4</sub>烷基)、N(CO<sub>2</sub>(C<sub>1-4</sub>烷基))、O和S(O)<sub>p</sub>的杂原子的4至6元杂环；R<sup>a</sup>在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、OH、CF<sub>3</sub>、C<sub>1-4</sub>烷氧基和C<sub>1-4</sub>烷基；W独立地选自由以下组成的群组：O、NH和N(C<sub>1-4</sub>烷基)；和p在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：0、1和2。
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