Ｏ-乙醯基柳酸与硷性胺基酸之盐及甘胺酸之安定活性化合物复合物

摘要

本发明系关于O－乙醯基柳酸与硷性胺基酸之盐及甘胺酸之安定活性化合物复合物，其制造方法及其作为药物的用途。

主权项

一种活性化合物复合物，其含有O-乙醯基柳酸与一硷性胺基酸之盐及甘胺酸，其具有小于100微米之平均粒径的粒径分布。如申请专利范围第1项之活性化合物复合物，其特征为该活性化合物复合物含有8至12%重量比的甘胺酸。如申请专利范围第1或2项之活性化合物复合物，其以D,L-离胺酸作为硷性胺基酸。如申请专利范围第3项之活性化合物复合物，其特征为该活性化合物复合物含有10%重量比的甘胺酸及该活性化合物复合物之熔解范围内具有148±2℃的吸热峰值温度及153±2℃的放热峰值温度。一种制备如申请专利范围第1至4项中任一项之活性化合物复合物的方法，其特征为O-乙醯基柳酸和硷性胺基酸系在低于或等于40℃的温度下迅速混合于水或水可混合有机溶剂内，然后该均质混合物被冷却至-5至10℃，加入丙酮和甘胺酸，持续搅拌至少1小时，分离结晶，以及在结晶时温度不得超过5℃。如申请专利范围第5项之方法，其特征为该硷性胺基酸系利用D,L-离胺酸单水化合物。如申请专利范围第5或6项之方法，其特征为根据活性化合物复合物使用8至12%重量比的甘胺酸。如申请专利范围第5项之方法，其特征为该甘胺酸系作为一悬浮液。如申请专利范围第5项之方法，其特征为在加入丙酮之前先加入晶种。如申请专利范围第9项之方法，其特征为在加入晶种之后该混合物在0至5℃下搅拌2至8小时。如申请专利范围第5项之方法，其特征为反应溶液内之O-乙醯基柳酸对胺基酸的莫耳当量比例系从1：1.05至1：1.2。如申请专利范围第5项之方法，其特征为在结晶过程中该搅拌能量每升反应介质不超过0.1瓦。如申请专利范围第5项之方法，其特征为该方法系在无菌环境下进行。一种藉由如申请专利范围第5至13项中任一项之方法获得的活性化合物复合物。一种药物，其含有至少一种如申请专利范围第1至4或14项中任一项的活性化合物复合物。如申请专利范围第15项之药物，其特征为其系一种肠道外投药剂型。如申请专利范围第15或16项之药物，其特征为其系溶液、悬浮液或乳剂形式之用于注射及灌注的制剂。一种套组，其包含如申请专利范围第1至4项中任一项之活性化合物复合物以及注射或灌注用溶剂，其特征为该活性化合物复合物系作为与注射或灌注用溶剂分开之冷冻乾燥或灭菌粉末存在，以及可在即将投药之前藉由混合溶剂而制备用于注射或灌注的制剂成品。如申请专利范围第18项的套组，其以水作为注射或灌注用溶剂。如申请专利范围第15项之药物，其用于静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内、腰椎内、肌肉内、皮下、皮内或腹腔内投药。一种如申请专利范围第1至4或14项中任一项之活性化合物复合物的用途，其用于制造治疗关节炎、神经痛、肌肉痛和/或偏头痛的药物。一种如申请专利范围第1至4或14项中任一项之活性化合物复合物于制造治疗心肌梗塞、中风、缺血性心脏病、心绞痛、绕道手术、心脏冠状动脉气球扩张术(PTCA)和/或支架植入术之药物的用途。一种如申请专利范围第1至4或14项中任一项之活性化合物复合物于制造藉由吸入活性化合物复合物治疗气喘之药物的用途。