从13-二氢柔红霉素合成表柔比星

摘要

本发明涉及一种从包含13-二氢柔红霉素(13-道诺霉素醇)的起始物料制备蒽环类物质如表柔比星的方法。该方法包括通过酰化从13-道诺霉素醇制备N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇。N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇与非质子溶剂和酰化剂反应以制得中间产物锍氧基盐，其用强碱处理而制得4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素。该4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素与还原剂如碱金属的硼氢化物反应，以制得N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素。该N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素在碱性溶液中水解以制得一种中间化合物。该中间化合物与卤化剂反应以制得14-Hal衍生物。该14-Hal衍生物在碱金属的甲酸盐存在下水解而制得所期望的最终化合物。

主权项

1.一种从N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇制备具有由式(1)表示的化学式的蒽环类物质的方法，包括：(a)提供由式(4)表示的N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇；(b)在非质子溶剂中使所述N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇与被酰化剂活化的二甲亚砜DMSO进行反应以制得中间产物锍氧基盐，并用强碱处理所述中间产物锍氧基盐以制得式(5)的4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素；其中所述非质子溶剂选自由DMSO、DMAA、HMPA、乙腈、DCM、卤代烷、芳烃、以及它们的混合物组成的组；其中所述酰化剂用AcX表示，其中：AcX＝PySO₃、SOCl₂、PHal₃、POHal₃，其中Hal＝Cl、Br；或AcX由Ac和X的组合来定义，其中Ac＝AlkCO、OC-(CH₂)_n-CO，n＝0-4；AlkSO₂、ArCO、或ArSO₂；其中Alk＝烷基或卤代烷基；并且Ar＝苯基或取代的苯基；以及X＝Cl、Br、I、OAc；其中所述强碱选自由三乙胺、DBU和奎宁环组成的组，(c)使所述4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素与碱金属的硼氢化物的衍生物MHBL₃进行反应，其中M＝Li、Na、或K之一，而L是AlkO、AlkCOO、ArCOO之一，其中Alk是Me、Et、n-Pr中的一种，并且其中Ar＝Ph或取代的Ph＝Ph-Alk，以制得由式(6)表示的N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素；(d)在碱性溶液中水解N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素以制得由式(7)表示的化合物；其中An^-是由Cl^-构成的强酸的阴离子；(e)使所述由式(7)表示的化合物与由式(8)表示的卤化剂进行反应，其中R₁至R₆被限定为H或1至4个碳的碳链C₁-C₄的烃基中的至少一种，而Hal是Cl、Br、或I，以形成由式(9)表示的化合物，其中Hal是Cl、Br、或I，而An^-是由Cl^-构成的强酸的阴离子；以及(f)在碱金属的甲酸盐存在下，水解由式(9)表示的所述化合物从而制得具有由式(1)表示的化学式的蒽环类物质，