一种盐酸缬更昔洛韦的制备和纯化方法

摘要

本发明提供一种盐酸缬更昔洛韦的制备和纯化新方法，该方法以更昔洛韦为原料，经过N，O的三苯甲基保护、酯化、脱保护、转盐和重结晶得到盐酸缬更昔洛韦。本发明采用混合酸酐法酯化避免使用DCC，后处理操作简便；本发明用BOC保护取代现有技术使用的CBZ保护，既减少了反应步骤，又避免使用了贵金属钯，适合于工业化生产。

主权项

一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：(1)将更昔洛韦、8～10重量倍的N，N‑二甲基甲酰胺、1.5～2.5重量倍的三乙胺和0.5％～1％重量倍的4‑二甲氨基吡啶混合在一起，搅拌均匀，于30～60℃再加入相当于更昔洛韦的2.7～3.0重量倍的三苯甲基氯和8～10重量倍的N，N‑二甲基甲酰胺溶液，加毕，保温30～60℃搅拌反应10～20小时；(2)反应完后，降温至约10℃搅拌30分钟，过滤，用相当于所得固体1～2重量倍的N，N‑二甲基甲酰胺淋洗固体，合并滤液，缓慢加入水，加入量相当于滤液重量的1～1.1倍，于室温搅拌2小时，过滤，得到的固体依次用其2～3重量倍的水和2～3重量倍的乙酸乙酯搅洗，干燥，得类白色固体，即N，O‑二三苯甲基更昔洛韦，备用；(3)将相当于步骤(4)中所加固体的0.3～0.4重量倍的N‑Boc‑L‑缬氨酸、1.2～1.5重量倍的N，N‑二甲基甲酰胺和0.18～0.20重量倍的三乙胺混合，于‑20～0℃滴加0.16～0.19重量倍的氯甲酸乙酯，加毕，保温‑20～0℃反应10分钟；(4)将步骤(2)中所得固体混于其4～6重量倍的N，N‑二甲基甲酰胺中，于‑15～0℃加至步骤(3)所得的反应液中，加毕，保温‑15～0℃反应0.5～3小时；(5)自然升至室温搅拌反应10～20小时，薄层色谱监控反应进展；(6)反应完毕，降温于0℃以下加入浓度为15％的NaHCO3溶液，NaHCO3溶液的用量相当于步骤(4)中所用N，N‑二甲基甲酰胺重量的0.3～0.6倍，于0～5℃搅拌15分钟后，再将反应液加至水中，水的用量相当于步骤(4)中所用N，N‑二甲基甲酰胺重量的3～6倍，于室温搅拌2小时；(7)过滤，固体依次用相当于其2～3重量倍的水搅洗两次，再用相当于所得固体1～2重量倍的正己烷搅洗一次，干燥，得白色固体；(8)将步骤(7)制得的白色固体溶于相当于其3～5重量倍的二氯甲烷中，于10～30℃滴加相当于上述白色固体的3～5重量倍的三氟乙酸和2～3重量倍的二氯甲烷溶液，加毕，保温10～30℃反应，薄层色谱监控反应进展；(9)反应完毕，将反应液加至相当于其5～8重量倍的甲基叔丁基醚和正己烷重量比为1∶1的混合溶剂中，搅拌析晶30分钟后，过滤，固体用相当于反应液2～3重量倍的甲基叔丁基醚和正己烷重量比为1∶1的混合溶剂洗涤，真空干燥，得白色固体；(10)将步骤(9)制得的白色固体加至相当于其40～60重量倍的丙酮中，搅拌溶解完全，冰水浴冷却至10℃以下，于5～10℃加入相当于固体0.5～0.8重量倍浓度为36％ 的浓盐酸，加毕，自然升至10～40℃搅拌反应3小时；(11)反应完毕，过滤，固体用相当于其10～15重量倍的丙酮洗涤；(12)将步骤(11)洗涤后的固体加入相当于其1～1.5重量倍的水溶解，滤除少量不溶物，滤液搅拌下于20～40℃滴加相当于该固体10～15重量倍的异丙醇，加毕，保温20～40℃搅拌反应30分钟，过滤，用相当于上述固体2～3重量倍异丙醇搅洗，真空干燥，得白色固体，即纯的盐酸缬更昔洛韦。