一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法

摘要

一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。它由反式-2-己烯酸为起始原料，经环氧化、酯化、还原等步骤得到最终产物3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。该方法原料易得，工艺条件稳定，适合规模化工业生产。本发明通过采用上述技术，操作方便、反应条件温和、使用的原料简单易得、毒性低、得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，总收率高达61%以上，产品纯度高，纯度达99.4%以上；收率高，产品纯度好，对设备要求低，适合工业生产。

主权项

1.一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其包括以下步骤：1）所述的化合物反式-2-己烯酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯、2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐、3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐、3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的结构式分别如式（Ⅶ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅰ）所示；2）将如式（Ⅶ）所示的化合物反式-2-己烯酸溶于水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后在50-60℃内反应5-6小时，反应结束后用浓盐酸调节PH至1-2，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸；3） 将步骤1）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于水中，用碱液调节PH值8-9，加入有机溶剂，控制温度在20-30℃滴加硫酸二甲酯，滴完后继续搅拌反应6-8小时，反应结束后，静置分层，并将得到有机相减压浓缩，得到所式（Ⅲ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯，所述的硫酸二甲酯与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为1-1.2: 1；4）将步骤3）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（式Ⅲ）溶于乙腈中，冷却至0-5℃，滴加催化剂，滴完后升至室温搅拌反应3-4小时至无原料，用碱液调节PH至5-6之间，得到有机相和水层，所述的水层用二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，减压浓缩得到所式（Ⅳ）所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯，所述的乙腈、催化剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯的投料摩尔比为5-10: 1-1.2:1；5）将步骤4）中得到的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯溶于水中，加入浓盐酸加热回流反应8-10小时，至2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯反应完全后，减压浓缩至干得到如式（Ⅴ）所示的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐，所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、水、浓盐酸的投料质量比为1：1.0-3.0: 1.0-3.0；6）将步骤5）中得到的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐溶于甲醇中，冷却至0-5℃滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式（Ⅵ）所示的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的投料摩尔比为8-10: 1-1.5：1；7）将步骤6）中得到的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶于溶剂醇中，室温下在1-2小时内滴加环丙胺，滴完后继续反应5-10小时至无原料，减压浓缩除去溶剂，再用碱液调节PH至11-13，用萃取溶剂萃取，得到的萃取相浓缩后，得到游离态的如式（Ⅰ）所示的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品，该粗品经重结晶后得到高纯度的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，所述的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙胺投料摩尔比为1: 2-5。