HCV NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

对抑制丙型肝炎病毒(HCV)的NS3蛋白酶的拟肽化合物进行了描述。所述化合物具有下式：，其中各变量定义如说明书中所提供。所述化合物包括带有连接至抑制剂更为远离原基质名义切割位点的那些部分的新连接的碳环P2单元，相对于那些接近于切割位点的肽键该连接翻转了末端面上的肽键方向。

主权项

1.式VI化合物，或者其药学上可接受的盐：其中A为C(＝O)OR¹或C(＝O)NHSO₂R²；其中R¹为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基，C₀-C₃烷基杂环基；R²为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基；其中R²任选被独立地选自以下的1～3个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；Y独立地为一个键或者C₁-C₃亚烷基；Ra独立地为H或者C₁-C₃烷基；Rb独立地为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基或者C₀-C₃烷基杂环基；p独立地为1或者2；M为CR⁷R⁷′；Ru为H或者C₁-C₃烷基；R⁷为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基C₃-C₇环烷基、或者C₂-C₆链烯基，它们各自任选被1～3个卤原子或者被氨基、-SH或者C₀-C₃烷基环烷基所取代；或者R⁷为J；R⁷′为H或者与R⁷一起形成任选被R^7′a取代的C₃-C₆环烷基环，其中；R^7′a为C₁-C₆烷基、C₃-C₅环烷基、C₂-C₆链烯基，它们各自可以任选被卤素取代；或者R^7′a为J；q′为0或者1并且k为0～3；Rz为H，或者与星号标记的碳一起形成烯键；Rq为H或者C₁-C₆烷基；W为-CH₂-、-O-、-OC(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHSO₂-、-NHC(＝O)NH-或者-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)NH-或者一个键；R⁸是包含1个或者2个各自具有4～7个环原子并且各自具有0～4个选自S、O和N的杂原子的饱和、部分饱和或者不饱和环的环系，所述环系任选通过C₁-C₃烷基与W间隔；任何上述R⁸基团都可以任选被R⁹单取代、二取代或者三取代，其中：R⁹独立地选自：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂C(＝O)-、Y-NRa’Rb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRa’Rb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；其中Ra’是Ra，条件是当W是-S-或-O-，R⁸是C₀-C₃烷基芳基或C₀-C₃烷基杂芳基，Y是键以及Rb是H或C₁-C₆烷基时，则Ra’是Ra或C₁-C₆烷基；以及其中所述碳环基或者杂环基部分任选被R¹⁰所取代；其中R¹⁰为C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、磺酰基、(C₁-C₃烷基)磺酰基、NO₂、OH、SH、卤素、卤代烷基、羧基、酰氨基；Rx为H或者C₁-C₅烷基；或者Rx为J；T为-CHR¹¹-或者-NRd-，其中Rd为H、C₁-C₃烷基或者Rd为J；R¹¹为H，或者R¹¹为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基，它们各自可以被独立地选自以下的1～3个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；或者R¹¹为J；J，如果存在，为单个3～10元饱和或者部分不饱和的亚烷基链，它从R⁷/R⁷′环烷基或者从R⁷连接的碳原子延伸至Rd、Rj、Rx、Ry或者R¹¹中的一个从而形成一个大环，所述链任选被一至三个独立地选自-O-、-S-或者-NR¹²-的杂原子所中断，并且其中链中的0～3个碳原子任选被R¹⁴取代；其中：R¹²为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或者COR¹³；R¹³为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基；R¹⁴独立地选自：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或者C₁-C₆硫代烷基；m为0或者1；n为0或者1；U为O或者不存在；R¹⁵为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基，它们各自可以被独立地选自以下的1～3个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基杂环基、C₀-C₃烷基碳环基、NH₂C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；G为-O-、-NRy-、-NRjNRj-；Ry为H、C₁-C₃烷基；或者Ry为J；一个Rj为H并且另一个Rj为H或者J；R¹⁶为H，或者R¹⁶为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；其中在C₁-C₆烷基和C₁-C₃烷基中的任意C原子，除非另有说明，可以任选被一个、两个或者价键允许时被三个卤素取代；在C₀-C₃烷基芳基和C₀-C₃烷基C₃-C₇环烷基中的芳基和环烷基部分，除非另有说明，它们各自任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基和C₀-C₃烷基杂环基；在C₀-C₃烷基碳环基和C₀-C₃烷基杂环基中的碳环基和杂环基部分，除非另有说明，它们各自任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、C₀-C₃烷基碳环基和C₀-C₃烷基杂环基；每个氨基选自NH₂、NHC₁-C₆烷基和N(C₁-C₆烷基)₂；以及每个酰氨基选自C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC₁-C₆烷基、C(＝O)N(C₁-C₆烷基)₂和NH(C＝O)C₁-C₆烷基。