一种头孢呋辛酸的合成方法

摘要

本发明提供了一种头孢呋辛酸的合成方法。利用磷酰类活性酯进行水解反应与氨酰化反应，不需分离中间体，一锅法合成了中间体3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，既减少了头孢呋辛酸的合成的步骤，同时使产品的收率有了较大的提高。

主权项

1.一种头孢呋辛酸的合成方法，合成路线如下：包括如下步骤：(1)SMIF-DP的制备在250ml的四口烧瓶中，加入(Z)-2-(2-呋喃基)-2-甲氧亚胺基乙酸铵18.6-27.9g，溶于50-100mlCH₂Cl₂中，然后加入三丁胺6.5-7.5g，搅拌降温至0℃，滴液漏斗内装入22.8-34.2g二乙氧基硫代磷酰氯，30-50min内滴加完成，继续保温反应2-3小时，HPLC检测SMIA全部反应完毕，用水洗涤2次，每次用水25ml，搅拌洗涤20-30min，分液，有机相再在0℃继续用30-80ml，3％的NaHCO₃水溶液和30-100ml饱和食盐水洗涤、分液，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，得到淡黄色有机溶液化合物(1)二乙氧基硫代磷酰(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸酯，不用分离，HPLC检测产品的纯度98％，低温保存备用；(2)DACA的制备将7-ACA13.6-40.8g加入五口瓶中，然后加入纯化水50-150ml，甲醇80-150ml，降温至-20℃，在15-30min内滴加氢氧化钠4-8g和纯化水10-20ml配成的溶液，滴完保温搅拌15-30min，再加入氢氧化钠2-4g和纯化水6-10ml配成的溶液，保温搅拌15-30min，用4mol.l^-1的盐酸调pH至7～8，得到白色粉末化合物(2)3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸； (3)去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备取化合物(2)34.5-57.5g于500ml的三口瓶中，控温-10℃，然后将化合物SMIF-DP的溶液60-100g加入到化合物DACA中，再滴加10％的氢氧化钠溶液调节pH值，保持pH＝6.5~7.5，保温反应2-3小时至HPLC检测7-DACA的残留面积＜1.0％，加入纯化水150-250ml，用10％氢氧化钠溶液调整pH至8.0；搅拌30min后分出上层的水相，在水相中加入15-25g乙醇，搅拌均匀后加入活性炭3-5g，脱色30-40min，过滤，得到的溶液再降温到0℃；然后滴加4mol.L^-1盐酸调溶液的pH至1.9-2.2，保温搅拌2h，析出晶体，抽滤，固体用用12％甲醇洗涤，真空干燥得到白色粉末的产品-去氨甲酰基头孢呋辛酸；(4)头孢呋辛酸的制备在500ml的三口瓶中，加入35-40g DCCF和150-200ml丙酮搅拌溶解，控制反应温度于-20℃左右，缓慢向反应瓶中滴加10-20ml三氯乙酰异氰酸酯和丙酮30-50ml的混合液，在-15℃左右搅拌反应1-2h，加入冰水30-80ml，再加入饱和NaHCO₃溶液80-120ml，调节pH至6.5-7.0，溶液转清；上述溶液用乙醇洗涤3次，每次10ml，保留水相，加入少量活性炭搅拌过滤，水洗滤渣，合并滤液洗液；水相用2mol/L HCl进行酸化，滴加至刚析出结晶，停止加酸，搅拌0.5-1h后，再继续加酸至pH2.0～2.5，冰浴冷却至-5℃以下，0.5-1h后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重得头孢呋辛酸。