LHRH拮抗剂衍生物、其制备方法及用途

摘要

本发明属于医药、化学领域，具体涉及如式(I)所示的LHRH拮抗剂衍生物、其制备方法及其在制备用于治疗性激素相关疾病或避孕药物中的用途。本发明还涉及式(I)所示LHRH拮抗剂衍生物的立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，以及包含上述化合物的药物组合物。本发明将LHRH拮抗剂用水溶性基团和水溶性维生素结构修饰，得到的LHRH拮抗剂衍生物能够保持原有拮抗剂的活性，同时具有低组胺释放活性，且水溶性增加，更有利于其在临床上的应用。R-D-Nal-D-Cpa-D-Aaa3-Ser-Aaa5-Aaa6-Leu-Aaa8-Pro-D-Ala-B式(I)。

主权项

1.式(I)所示化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，R-D-Nal-D-Cpa-Aaa³-Ser-Aaa⁵-Aaa⁶-Aaa⁷-Aaa⁸-Pro⁹-Aaa¹⁰-B式(I)其中，R为Ac、Cbm、Bio、Lip、Pan、Nic或R₁；Aaa³为D-Phe或D-Pal；Aaa⁵和Aaa⁶各自独立地为L或D型的以下化合物，Aph(Bio)，Aph(Lip)，Aph(Pan)，Aph(Nic)，Aph(Bio-AECbm)，Aph(Lip-AECbm)，Aph(Pan-AECbm)或Aph(Nic-AECbm)；或者Aaa⁵和Aaa⁶各自独立地为L或D型的以下化合物，Mop，Aph(Ac)，Aph(Cbm)，Aph(5F-Hor)，Phe(NAM)，Phe(NNM)，Phe(NOM)，Aph(Bet)，Aph(8-Qis)，Aph(2-Pyc)，Aph(Hor)，Aph(MorCbm)，Aph(Bet-AECbm)，Aph(DHE-Cbm)，Aph(HE-Cbm)，Aph(DCE-Cbm)，Aph(DAE-Cbm)，Aph(Gly-DAE-Ac)，Aph(Gly-DCE-Ac)，Aph(Gly-TAE-Ac)，Aph(Gly-TCE-Ac)，Aph(DAE)，Aph(DCE)，Aph(TAE)，Aph(TCE)，Aph(DHE)，Aph(HE)，Aph(DHE-Ac)，Aph(THE-Ac)，Aph(HE-Ac)，Aph[(D或L-Gln)-F-]，Aph[(D或L-Asn)-F-]，Aph[(D或L-Glu)-F-]，Aph[(D或L-Asp)-F-]，Aph[(D或L-Gln-NH₂)-F-]，Aph[(D或L-Asn-NH₂)-F-]或Aph(R₁)；R₁为式(II)所示结构：式(II)其中R₄和R₅分别独立地为H，1-6个碳原子的烷基或环烷基，1-6个碳原子的烷氧基，-(CH₂)_nNR₆R₇，-(CH₂)_nOR₈，-(CH₂)_nCOOR₉或-(CH₂)_nCONR₁₀R₁₁；R₆-R₁₁分别独立地为H，1-6个碳原子的烷基或环烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的杂环；n为0，1，2，3，4，5，6。Aaa⁷为Leu或Thr；Aaa⁸可为Ilys或Arg；Aaa¹⁰为D-Ala或β-Ala；B可为-OH，-NR₁₂R₁₃，-NHNR₁₂R₁₃；R₁₂-R₁₃分别独立地为H，1-6个碳原子的烷基或环烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的杂环。