作为JAK抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物

摘要

本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X¹至X⁵、Y、Z¹至Z³和R具有如说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可作为JAK抑制剂用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性、变应性紊乱和免疫介导疾病。本发明也涉及包括所述化合物的药物组合物，这种化合物的制备以及其作为药物的用途。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其可药用盐、前药或其代谢物，其中R是H或F；环A是5元芳族杂环，其中Z¹、Z²和Z³独立选自C(R¹)、N、N(R¹)、O和S，条件是Z¹、Z²、Z³至少一个是N；每个R¹独立地是H、卤素、CN、C(O)OR²、OR²、C(O)R²、C(O)N(R²R^2a)、S(O)₂N(R²R^2a)、S(O)N(R²R^2a)、S(O)₂R²、S(O)R²、N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b)、N(R²)S(O)N(R^2aR^2b)、SR²、N(R²R^2a)、NO₂、OC(O)R²、N(R²)C(O)R^2a、N(R²)S(O)₂R^2a、N(R²)S(O)R^2a、N(R²)C(O)N(R^2aR^2b)、N(R²)C(O)OR^2a、OC(O)N(R²R^2a)、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；R²、R^2a、R^2b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；R³是卤素、CN、C(O)OR⁴、OR⁴、C(O)R⁴、C(O)N(R⁴R^4a)、S(O)₂N(R⁴R^4a)、S(O)N(R⁴R^4a)、S(O)₂R⁴、S(O)R⁴、N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b)、N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b)、SR⁴、N(R⁴R^4a)、NO₂、OC(O)R⁴、N(R⁴)C(O)R^4a、N(R⁴)S(O)₂R^4a、N(R⁴)S(O)R^4a、N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b)、N(R⁴)C(O)OR^4a、OC(O)N(R⁴R^4a)、或T¹；R⁴、R^4a、R^4b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T¹是C_3-7环烷基；或饱和的4至7元杂环基，其中T¹任选被一个或多个相同或不同的R¹⁰取代；Y是(C(R⁵R^5a))_n；n是0、1、2、3或4；R⁵、R^5a独立地选自H、以及未被取代的C_1-6烷基、或共同形成氧代(＝O)；任选地，R⁵、R^5a相连形成未被取代的C_3-7环烷基；X¹是C(R⁶)或N；X²是C(R^6a)或N；X³是C(R^6b)或N；X⁴是C(R^6c)或N；X⁵是C(R^6d)或N，条件是X¹、X²、X³、X⁴、X⁵中最多两个是N；R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR⁷、OR⁷、C(O)R⁷、C(O)N(R⁷R^7a)、S(O)₂N(R⁷R^7a)、S(O)N(R⁷R^7a)、S(O)₂R⁷、S(O)R⁷、N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b)、N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b)、SR⁷、N(R⁷R^7a)、NO₂、OC(O)R⁷、N(R⁷)C(O)R^7a、N(R⁷)S(O)₂R^7a、N(R⁷)S(O)R^7a、N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b)、N(R⁷)C(O)OR^7a、OC(O)N(R⁷R^7a)、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹¹取代；任选地R⁶/R^6a、R^6a/R^6b中的一对相连形成环T³；R⁷、R^7a、R^7b独立地选自H、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R⁸取代；R⁸是卤素、CN、C(O)OR⁹、OR⁹、C(O)R⁹、C(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂N(R⁹R^9a)、S(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂R⁹、S(O)R⁹、N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b)、N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b)、SR⁹、N(R⁹R^9a)、NO₂、OC(O)R⁹、N(R⁹)C(O)R^9a、N(R⁹)S(O)₂R^9a、N(R⁹)S(O)R^9a、N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b)、N(R⁹)C(O)OR^9a、OC(O)N(R⁹R^9a)、或T²；R⁹、R^9a、R^9b独立地选自H、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹²取代；R¹⁰是卤素、CN、C(O)OR¹³、OR¹³、氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和、C(O)R¹³、C(O)N(R¹³R^13a)、S(O)₂N(R¹³R^13a)、S(O)N(R¹³R^13a)、S(O)₂R¹³、S(O)R¹³、N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)、N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b)、SR¹³、N(R¹³R^13a)、NO₂、OC(O)R¹³、N(R¹³)C(O)R^13a、N(R¹³)S(O)₂R^13a、N(R¹³)S(O)R^13a、N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)、N(R¹³)C(O)OR^13a、OC(O)N(R¹³R^13a)、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁴取代；R¹³、R^13a、R^13b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁴取代；R¹¹、R¹²独立地选自卤素、CN、C(O)OR¹⁵、OR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)N(R¹⁵R^15a)、S(O)₂N(R¹⁵R^15a)、S(O)N(R¹⁵R^15a)、S(O)₂R¹⁵、S(O)R¹⁵、N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b)、N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b)、SR¹⁵、N(R¹⁵R^15a)、NO₂、OC(O)R¹⁵、N(R¹⁵)C(O)R^15a、N(R¹⁵)S(O)₂R^15a、N(R¹⁵)S(O)R^15a、N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b)、N(R¹⁵)C(O)OR^15a、OC(O)N(R¹⁵R^15a)、或T²；R¹⁵、R^15a、R^15b独立地选自H、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R¹⁴是卤素、CN、C(O)OR¹⁶、OR¹⁶、C(O)R¹⁶、C(O)N(R¹⁶R^16a)、S(O)₂N(R¹⁶R^16a)、S(O)N(R¹⁶R^16a)、S(O)₂R¹⁶、S(O)R¹⁶、N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b)、N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b)、SR¹⁶、N(R¹⁶R^16a)、NO₂、OC(O)R¹⁶、N(R¹⁶)C(O)R^16a、N(R¹⁶)S(O)₂R^16a、N(R¹⁶)S(O)R^16a、N(R¹⁶)C(O)N(R^16aR^16b)、N(R¹⁶)C(O)OR^16a、或OC(O)N(R¹⁶R^16a)；R¹⁶、R^16a、R^16b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T²是苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、C_3-7环烷基、4至7元杂环基、或7至11元杂双环基，其中T²任选被一个或多个相同或不同的R¹⁷取代；T³是苯基、C_3-7环烷基、或4至7元杂环基，其中T³任选被一个或多个相同或不同的R¹⁸取代；R¹⁷、R¹⁸独立地选自卤素、CN、C(O)OR¹⁹、OR¹⁹、氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和、C(O)R¹⁹、C(O)N(R¹⁹R^19a)、S(O)₂N(R¹⁹R^19a)、S(O)N(R¹⁹R^19a)、S(O)₂R¹⁹、S(O)R¹⁹、N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b)、N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b)、SR¹⁹、N(R¹⁹R^19a)、NO₂、OC(O)R¹⁹、N(R¹⁹)C(O)R^19a、N(R¹⁹)S(O)₂R^19a、N(R¹⁹)S(O)R^19a、N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b)、N(R¹⁹)C(O)OR^19a、OC(O)N(R¹⁹R^19a)、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R²⁰取代；R¹⁹、R^19a、R^19b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R²⁰取代；R²⁰是卤素、CN、C(O)OR²¹、OR²¹、C(O)R²¹、C(O)N(R²¹R^21a)、S(O)₂N(R²¹R^21a)、S(O)N(R²¹R^21a)、S(O)₂R²¹、S(O)R²¹、N(R²¹)S(O)₂N(R^21aR^21b)、N(R²¹)S(O)N(R^21aR^21b)、SR²¹、N(R²¹R^21a)、NO₂、OC(O)R²¹、N(R²¹)C(O)R^21a、N(R²¹)S(O)₂R^21a、N(R²¹)S(O)R^21a、N(R²¹)C(O)N(R^21aR^21b)、N(R²¹)C(O)OR^21a、或OC(O)N(R²¹R^21a)；R²¹、R^21a、R^21b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。