一种米格列奈钙的制备方法

摘要

本发明公开的米格列奈钙的制备方法，包括如下步骤：以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，用乙醇钠在乙醇中发生Stobble缩合，再水解得亚苄基丁二酸，亚苄基丁二酸经催化氢化得到混旋2-苄基丁二酸，混旋2-苄基丁二酸经(R)-手性胺拆分，得(S)-2-苄基丁二酸，(S)-2-苄基丁二酸在乙酸酐作用下生成其酸酐，所得酸酐和顺-六氢异吲哚反应制得米格列奈酸，最后米格列奈酸与氯化钙和氨水反应生成米格列奈钙二水合物。本发明的米格列奈钙的制备方法，是一种节省原料顺-六氢异吲哚，并且手性分离度高的制备方法。

主权项

1.一种米格列奈钙的制备方法，包括如下步骤：步骤1、亚苄基丁二酸的合成搅拌下，将金属钠加入无水乙醇中，惰性气体保护下，加热搅拌至溶液回流，回流状态保持45～60分钟，在回流状态下先滴加苯甲醛，然后再滴加丁二酸二乙酯，继续搅拌反应2～3小时，LC-Ms检测，原料苯甲醛比例减少缓慢，冷却到室温，后用50～55wt.％的NaOH水溶液调节pH≥13.0，再加热回流3～4小时，冷却到室温，保持反应液温度＜25℃，用浓盐酸调节pH≤2.0，抽滤，四氢呋喃低温重结晶，其中金属钠与丁二酸二乙酯和苯甲醛的摩尔比为：0.3～0.5：1.2～1.5：1；所述惰性气体为氮气、氩气和氦气中的一种或任意两种以上的组合；步骤2、苄基丁二酸的合成将亚苄基丁二酸投入反应器中，10％Pd/C和无水乙醇，先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应12～15小时，反应液抽滤后，滤液减压蒸干，所得固体用乙酸乙酯重结晶，其中亚苄基丁二酸与10％Pd/C的质量比为1：0.15～0.20；步骤3、(S)-2-苄基丁二酸的合成将苄基丁二酸溶于甲醇中，搅拌下滴加(R)-手性胺，室温搅拌1～2小时，将析出固体过滤，固体分散到水中，搅拌下用6mol/L的盐酸调节pH=1.0~2.0，再搅拌30分钟后，抽滤固体，干燥，其中苄基丁二酸与(R)-手性胺的摩尔比为1：2.0～2.5；所述(R)-手性胺为（R）-1-苯乙胺，（R）-1-萘乙胺或(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺步骤4、(S)-2-苄基丁二酸酐的合成反应器中，先后加入(S)-2-苄基丁二酸和乙酸酐，于75～80℃反应1-2小时，冷却后加入异丙醚低温析晶，后用乙酸乙酯重结晶，其中（S）-2-苄基丁二酸与乙酸酐的摩尔比为：1：7.0～7.5；步骤5、（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸的合成搅拌下，将S-苄基丁二酸酐溶于二氯甲烷，控制内温＜0℃，滴加顺-六氢异吲哚，滴加完毕，保持内温在＜0℃继续搅拌2～3小时，后在20～25℃反应10～15小时，浓缩得浅黄色粘稠物，其中S-苄基丁二酸酐与顺-六氢异吲哚的摩尔比为1：2.0～2.5；步骤6、米格列奈钙的合成向反应器中，加入（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸、水和浓氨水，搅拌至完全溶解，滴加无水氯化钙水溶液，渐有白色固体析出，滴加完后再于室温搅拌12～15小时，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用体积比为0.4～0.5：1甲醇和水的混合液重结晶，得白色固体米格列奈钙。