制备3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的方法

摘要

用于制备3α-7α(β)-二-羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸(I)以及相关的中间产物3α-羟基-6β-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(VIII)和3α-羟基-6α-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(IX)的方法，其中R是直链或支链的C₁-C₅烷基。

主权项

1.一种制备具有通式(I)的3α-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的方法，其中6位和7位的虚线键(----)表示取代基可位于α位或β位，选自以下组成的种类：i)具有通式(IA)的3-α，7-α-二羟基-6-α-烷基-5β-胆烷酸ii)具有通式(IB)的3-α，7-α-二羟基-6-β-烷基-5β-胆烷酸iii)具有通式(IC)的3-α，7-β-二羟基-6-α-烷基-5β-胆烷酸其中R是直链或支链的C₁-C₅烷基，所述方法包括下述步骤：a)在30℃和60℃之间于甲醇中使用甲磺酸酯化3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(II)，以获得3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(III)，b)在脂族、脂环族或杂芳族类型的叔胺存在下于芳香族溶剂中使用三甲基氯硅烷将3-α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(III)甲硅烷基化，以获得相应的3-α-三甲基甲硅烷氧基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(IV)，c)在由氨获得的碱性酰胺或脂族仲胺的碱性酰胺和三甲基氯硅烷存在下，在极性的非质子溶剂中将3α-三甲基甲硅烷氧基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(IV)甲硅烷基化，以获得3α-，7-二-三甲基甲硅烷氧基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯(V)，d)在-90和-60℃之间的温度下使3-α-，7-二-三甲基甲硅烷氧基-6-烯-5β-胆烷酸甲酯(V)与其中R是直链或支链的C₁-C₅烷基的醛R-CHO在烷基卤溶剂和三氟化硼合乙醚中反应2至4小时的时段，随后，反应混合物在0和35℃之间的温度下保持1至6小时，以获得3-α-羟基-6-亚烷基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(VI)，e)在20和60℃之间在碱性氢氧化物存在下于醇溶剂中水解3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(VI)，得到3-α-羟基-6-亚烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(VII)，f)在1和3个大气压之间的压力下，在氢氧化钠水溶液中，使用Pd/C氢化3-α-羟基-6-亚烷基-7-酮基-5β-胆烷酸，得到3-α-羟基-6β-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(VIII)，g)任选地，在95和105℃之间在氢氧化钠水溶液中热处理中间产物(VIII)数小时，以获得相应的3α-羟基-6α-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(IX)，h)根据以下备选操作条件中的一种来将中间产物(VIII)或(IX)的(7)位酮基还原为7-羟基：h’)在70和105℃之间在碱性的水溶液中使用金属氢化物还原3α-羟基-6α-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(IX)1小时以获得3α-，7α-二-羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸(IA)；h”)在直链或支链的C₁-C₅醇中使用金属钠还原3α-羟基-6α-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(IX)以获得3α-，7β-二-羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸(IC)；h”’)在70和105℃之间在碱性的水溶液中使用金属氢化物还原3α-羟基-6β-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸(VIII)1小时以获得3α-，7α-二-羟基-6β-烷基-5β-胆烷酸(IB)。