双重靶向兼具pH敏感的抗肿瘤药物载体材料及制备和应用

摘要

本发明涉及一种双重靶向兼具pH可控释放性能的药物载体材料及其制备方法和应用。它是以单层氧化石墨材料和二价、三价铁盐混合物为原料通过化学沉积方法首先制备出一种超顺磁单层氧化石墨与四氧化三铁纳米复合杂化材料；然后通过偶联剂在四氧化三铁纳米粒子表面连接能够与肿瘤细胞表面的叶酸受体相互作用的叶酸分子，从而得到具有pH可控释放性能的高效双重靶向药物载体材料。然后用该材料负载各种抗肿瘤药物，均得到较高负载量，体外释放实验显示了较好的pH可控释放性能，并对叶酸受体表达较高的肿瘤细胞具有较好的靶向性和杀伤性。本发明在实现多重靶向药物输送兼具智能释放性能的药物输送方面具有广阔的应用前景。

主权项

一种双重靶向兼具pH可控释放性能的药物载体材料，它是负载叶酸的单层氧化石墨材料与四氧化三铁纳米粒子复合杂化材料，其特征在于：叶酸的负载量为5～50wt％；制备方法包括的步骤：1)超顺磁单层氧化石墨与四氧化三铁纳米粒子复合杂化材料的制备：将单层氧化石墨超声分散于氢氧化钠溶液中，搅拌12‑48小时，然后以蒸馏水为透析液进行透析，直至透析液呈中性，除去过量的氢氧化钠，得到含有羧酸钠盐的单层氧化石墨溶液；2)在氮气保护下，按计量将含有羧酸钠盐的单层氧化石墨的水溶液与四水合二氯化铁和六水合三氯化铁水溶液混合均匀，搅拌12小时，然后通过离心、超声分散，水洗，除去过量的铁盐；3)将单层氧化石墨的铁盐重新分散在水溶液中，加入氢氧化钠溶液，搅拌下60～70℃下反应2‑4小时，反应结束后固体产品经离心洗涤，水洗至中性，得到单层氧化石墨和四氧化三铁纳米粒子复合杂化材料；所述的单层氧化石墨、四水合二氯化铁和六水合三氯化铁的质量比为1∶0.4‑1.8∶10‑60；4)通过偶联剂连接叶酸分子：上述的单层氧化石墨和四氧化三铁纳米粒子复合杂化物分散在乙醇和水的混合溶剂中，加入偶联剂，室温搅拌2天，产物用乙醇彻底离心洗涤，得到氨基修饰的单层氧化石墨和四氧化三铁纳米粒子复合杂化物；5)将叶酸和脱水剂混溶于N，N‑二甲基甲酰胺中，超声1小时使其充分反应，离心，将上清液加入到上述氨基修饰的单层氧化石墨和四氧化三铁纳米粒子复合杂化物中，机械搅拌12小时，反应结束后离心，水洗三次以上；或者先制备叶酸活性酯，再与氨基修饰的单层氧化石墨和四氧化三铁纳米粒子复合杂化物反应，即：将叶酸溶解于含有三乙胺的二甲基亚砜中，加入脱水剂反应24小时，所得反应混合物倒入乙醚和乙醇的混合溶剂，析出沉淀，乙醚洗涤，干燥，得到叶酸活性酯，再与氨基修饰的单层氧化石墨和四氧化三铁纳米粒子复合杂化物在含有三乙胺的二甲基亚砜中反应24小时，产物用二甲基亚砜和水分别彻底洗涤。