罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法

摘要

本发明属药物化学合成领域，涉及甾体类肌松药罗库溴铵的关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法。它以便宜易得的原料5α-雄甾-2-烯-17酮与乙酸异丙烯酯发生酯交换生成烯酯，产物被间氯过氧苯甲酸氧化得到环氧化合物，该氧化产物在碱性条件下与四氢吡咯发生开环取代反应，后经硼氢化钠还原制得。本发明工艺中5α-雄甾-2-烯-17-酮与乙酸异丙烯酯发生酯交换时在17位生成位阻较大的酯基，导致整个甾体环立体位阻比较大，因此在进行环氧化的时候，从甾环的下面进行进攻，所以在形成环氧化物时立体选择性较强，之后在四氢吡咯进行取代时可直接形成β构型。本合成方法的立体选择性较好。

主权项

1.一种如式（Ⅰ）所示的甾体类肌松药物罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法，其特征在于，其合成步骤如下：（1）以式（Ⅱ）化合物5α-雄甾-2-烯-17酮为原料，与烯酯交换反应生成式（Ⅲ）化合物2,16-二烯-17-乙酰氧化物；所述的烯酯选自乙酸乙烯酯、碳酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸苯丙烯酯、丙酸三环癸烯酯或者乙酸三环癸烯酯中的任一种或任几种的任意比例的混合物；（2）式（Ⅲ）化合物2,16-二烯-17-乙酰氧化物由有机过氧酸氧化制得式（Ⅳ）2α,3α,16α,17α-双环氧化物；所述的有机过氧酸选自过氧甲酸、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧丙酸、过氧丁酸、过氧异戊酸、长链过氧脂肪酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、硝基过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸中的任一种或任几种的混合物；（3）式（Ⅳ）化合物在碱性条件下与四氢吡咯反应得到关键中间体式（Ⅴ）化合物2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17酮；式（Ⅴ）2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17酮在非极性有机溶剂中经硼氢化钠还原获得关键中间体式（Ⅰ）2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基，。