砜化合物及其制备和使用方法

摘要

本发明提供了砜化合物和它们在治疗医疗病症例如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种砜化合物的方法。预期所述化合物具有对抗甲硫氨酰氨肽酶2的活性。

主权项

1.一种由以下表示的化合物：和其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中B选自由键或(CR₉R₁₀)_p组成的组，其中p是1或2；A是选自由苯基、具有选自S、N或O的1、2或3个杂原子的5-6元杂芳基、C_3-6环烷基、4-7元杂环、桥接的6-10元杂环和桥接的6-10元环烷基组成的组的环；R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基、R^fR^gN-、R^fR^gN-羰基、R^fR^gN-羰基-N(R^a)-、R^fR^gNSO₂-、C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基-羰基-N(R^a)-、苯基、苯氧基、苯基-C_1-6烷基-、苯基-C_1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C_1-6烷基和杂环基-C_1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，且其中所述苯基或杂芳基任选地被选自R^b的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被选自R^c的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团R^d取代；且其中C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6烯氧基和C_3-6炔氧基可以任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基可以任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代，且其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基可以任选地被选自R^p”的一个或多个取代基取代；R₂选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷基氧基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基C_1-4烷基-、C_3-6环烷基C_1-4烷氧基-、R^fR^gN-羰基、苯基-C_1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C_1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂环基C_1-6烷基-和杂环基-C_1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自R^b的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自R^c的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团R^d取代，且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基或C_3-6炔氧基可以任选地被选自卤素、羟基、R^aR^a’N-或氰基的一个或多个取代基取代，且C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基可以任选地被选自卤素、羟基、R^aR^a’N-、氰基和C_1-6烷基的一个或多个取代基取代；或R₁和R₂可以与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NR^h或S(O)_r的1、2或3个杂原子的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中所形成的5-7元环任选地在碳上被一个或多个基团R^e取代，且其中所形成的环可以任选地被选自-O-、CH₂、-(CH₂)₂-、顺式-CH=CH-、NR^h或-CH₂NR^h-的部分桥接；且其中如果R₁是氢，则R₂可以不是氢；R₃选自由氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基组成的组，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；R₄选自由氢、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w、R^fR^gN-、R^fR^gN-羰基、R^fR^gN-羰基-N(R^a)-、R^fR^gNSO₂-、C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-和C_1-6烷氧基-羰基-N(R^a)-组成的组，其中C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基或C_3-6炔氧基可以任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代；其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基可以任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代，且其中C_3-6环烷基可以任选地被选自R^p”的一个或多个取代基取代；m是1或2；R₅在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基或R^fR^gN-组成的组，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；R₆选自由氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、R^fR^gN-、R^fR^gN-羰基-、R^fR^gN-羰基-N(R^a)-、R^fR^gN-SO₂-、C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基磺酰基N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、苯基、苯氧基、苯基-C_1-6烷基-、苯基-C_1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷氧基-、杂环基-C_1-6烷基-和杂环基-C_1-6烷氧基-组成的组，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自R^b的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自R^c的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团R^d取代，且其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基可以任选地被R^p’取代，其中C_2-6烯基和C_2-6炔基可以任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代；且其中C_3-6环烷基或C_3-6环烷氧基可以任选地被选自R^p”的一个或多个取代基取代；R₇和R₈独立地选自由氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基和C_3-6环烷基组成的组，其中C_2-6烯基、C_3-6炔基任选地被R^p取代，其中C_1-6烷基任选地被R^p’取代；且其中C_3-6环烷基任选地被R^p”取代；或R₇和R₈与它们连接的碳合在一起形成可以任选地具有选自N(R^h)、O或S(O)_r的一个基团的环丙基环或4-6元环，其中r是0、1或2；R₉和R₁₀独立地选自由氢、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基和C_3-6环烷基组成的组，其中C_2-6烯基、C_3-6炔基任选地被R^p取代，C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选地被R^p’取代；且C_3-6环烷基任选地被R^p”取代；或R₉和R₁₀与它们连接的碳合在一起形成可以任选地具有选自N(R^h)、O或S(O)_r的一个基团的环丙基环或4-6元环，其中r是0、1或2；W是-S(O)_n-或-S(O)(NR₁₁)-；n是1或2；R₁₁选自由H、C_1-3烷基、CN组成的组；q是0、1、2或3；R^a和R^a’在每次出现时，独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的组，或R^a和R^a’当它们一起出现时可以形成4-6元杂环，其中C_1-6烷基可以任选地被选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环可以任选地被选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；R^b在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)羰基、R^aR^a’N-、R^aR^a’N-羰基-、R^aR^a’N-羰基-N(R^a)-、R^aR^a’N-SO₂-和C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-组成的组，其中C_2-6烯基、C_3-6炔基或C_1-6烷氧基可以任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代；其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基可以任选地被选自R^p”的一个或多个取代基取代，且其中C_1-6烷基可以任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代；R^c在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-NR^a-、C_1-6烷基C_3-6环烷基-、C_3-6环烷基C_1-6烷基、R^aR^a’N-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-；C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、R^aR^a’N-SO₂-、R^aR^a’N-羰基-、R^aR^a’N-羰基-N(R^a)组成的组，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基可以任选地被R^t取代；R^d在每次出现时，独立地选自由C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷基磺酰基组成的组，其中C_1-6烷基任选地被选自卤素、羟基和R^aR^a’N-的一个或多个取代基取代；R^e在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基-C_1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C_1-4烷基-S(O)_w-、R^aR^a’N-、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-羰基-N(R^a)-、R^aR^aN-SO₂-、C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-、C_1-4烷氧基羰基-N(R^a)-组成的组，其中C_2-4烯基和C_2-4炔基可以任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代；其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基可以任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代；且其中C_3-6环烷基或C_3-6环烷氧基可以任选地被R^p”取代；R^f和R^g在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代的C_1-4烷基和任选地被选自R^p”的一个或多个取代基取代的C_3-6环烷基组成的组，或R^f和R^g与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^a’N-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-；C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、R^aR^a’N-SO₂-、R^aR^a’N-羰基-、R^aR^a’N-羰基-N(R^a)，且其中C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可以任选地被选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_w-组成的组的至少一个或多个取代基取代；R^p在每次出现时，独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_w-组成的组；R^p’在每次出现时，独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_w-和C_3-6环烷基组成的组，其中w是0、1或2，且其中C_3-6环烷基任选地被R^p”取代；R^p”在每次出现时，独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_w和C_1-6烷基组成的组，其中w是0、1或2，且C_1-6烷基任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代；R^t独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、氰基、羟基和C_1-6烷氧基组成的组；R^h独立地选自由氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C_3-6炔基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-和C_1-6烷基-N(R^a)羰基组成的组，其中C_1-6烷基任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代；其中C_3-6烯基和C_3-6炔基任选地被选自R^p的至少一个取代基取代，且其中C_3-6环烷基任选地被选自R^p”的至少一个取代基取代。