7-元环化合物、其制备方法和药物用途

摘要

式(I)表示的7-元杂环化合物、其盐或它们任一的溶剂合物。它们具有类胰凝乳蛋白酶抑制活性并适用作药物用于预防或治疗类胰凝乳蛋白酶参与其中的各种疾病。还提供了药物组合物，它包含式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐或它们任一的溶剂合物并适用于治疗或预防类胰凝乳蛋白酶参与其中的疾病。

主权项

1.制备具有式(R-Ia)或(S-Ia)的化合物或其盐或其溶剂合物的方法：其中R²和R³独立地是(1)氢原子、(2)卤素原子，或(3)C₁至C₆烷基，R⁵和R⁶独立地是(1)氢原子，或(2)可任选被选自以下的基团取代的C₁至C₆烷基：(i)羧基、(ii)C₁至C₆烷氧基、(iii)C₁至C₆烷氧羰基、(iv)C₆至C₁₂芳氧羰基、(v)C₁至C₁₀杂芳氧羰基和(vi)氨基，R²和R³以及R⁵和R⁶可独立地形成3-至8-元环，Ar’是C₆至C₁₄芳香烃基，并且Ar’基可以被1至5个基团取代，该基团选自(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C₁至C₆烷基和(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C₁至C₆烷氧基，Xa是线性或有分支的C₁至C₆亚烷基，R^7a是C₁至C₆烷基，其可任选被选自(i)羧基、(ii)C₁至C₆烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C₁至C₆烷氧基和(vi)卤素原子的基团取代，R^8a是氢原子，R²⁶、R²⁷和R²⁸可以相同或不同，并且表示(i)氢原子、(ii)卤素原子、(iii)氰基、(iv)硝基、(v)C₁至C₆烷基、(vi)C₁至C₆烷氧基、(vi)C₁至C₆烷氧羰基、(viii)C₁至C₆烷基磺酰基、(ix)羧基、(x)羧基-C₁至C₆烷基、(xi)羟基或(xii)氨基，该方法包括：将具有式(Vaa)的化合物或其盐：其中，R^7a和R^8a与上文所定义的相同并且R^26a、R^27a和R^28a可以相同或不同，表示(i)氢原子、(ii)卤素原子、(iii)氰基、(iv)硝基、(v)C₁至C₆烷基、(vi)C₁至C₆烷氧基、(vi)C₁至C₆烷氧羰基、(viii)C₁至C₆烷基磺酰基、(ix)被叔丁基、苄基或4-甲氧基苄基保护的羧基、(x)被叔丁基、苄基或4-甲氧基苄基保护的羧基-C₁至C₆烷基或(xi)被叔丁基、苄基或4-甲氧基苄基保护的羟基，转化为具有式(IXa)的化合物：其中R^7a、R^8a、R^26a、R^27a和R^28a与上文所定义的相同，随后使所得到的具有式(IXa)的化合物和具有式(R-IIIa)或(S-IIIa)的化合物进行偶联反应：其中Ar’、Xa、R²、R³、R⁵和R⁶与上文所定义的相同，并且Pa表示苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基或2，4，6-三甲氧基苄基，以制备具有式(R-Ib)或式(S-Ib)的化合物：其中Ar’、Xa、R²、R³、R⁵、R⁶、R^7a、R^8a、R^26a、R^27a、R^28a和Pa与上文所定义的相同，除去具有式(R-Ib)或式(S-Ib)的化合物的Pa，并且任选在除去Pa的同时或在除去Pa之前和/或之后，还原和/或水解所产生的化合物。