用作合成NK-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法

摘要

本发明提供了制备式(I)的吡啶化合物的方法，其中R¹、R²、R³和a如说明书所定义。这些化合物可用作制备药学活性NK-1受体拮抗剂的中间体。

主权项

1.制备式I的甲酰胺吡啶化合物的方法，所述方法包括：(a)使式VI的吡啶盐与式IV的α-氰基-β-芳基丙烯酸酯化合物反应，生成式VII的吡啶鎓两性离子化合物，(b)使该吡啶鎓两性离子化合物与选自POCl₃、PBr₃和(F₃CSO₂)₂O的试剂反应，形成式VIII的氰基吡啶化合物，(c)使式VIII的氰基吡啶化合物与式HNR²R³的胺化合物反应，形成式IX的四取代的吡啶化合物，(d)将式IX的四取代的吡啶化合物在氢化催化剂存在下氢化，形成式X的三取代的吡啶化合物，和(e)水解三取代的吡啶化合物，形成式I的甲酰胺化合物，其中：R¹各自独立地是C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、卤素或氰基；a是0至2的整数；R²是氢、C_3-6环烷基、-亚烷基-芳基、C_1-7烷基、羟基C_1-7烷基、-S(O)₂-C_1-7烷基、-S(O)₂-Ar¹、-亚烷基-任选取代的N-杂环基、-C(＝O)R³，其中Ar¹是芳基；R³是氢、C_3-6环烷基、-亚烷基-芳基或C_1-7烷基；或R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的N-杂环基；或R²和R³一起形成＝C(R⁵)-R⁶-NR⁷R⁸；其中：R⁵是C_1-7烷基或氢；R⁶是亚烷基或键，且R⁷和R⁸各自独立地是氢、C_3-6环烷基、-亚烷基-芳基或C_1-7烷基；R⁹是C_1-7烷基；X¹是氯、溴或三氟甲磺酸酯；且X是卤素；其中：“羟基C_1-7烷基”表示被一个或多个羟基取代的C_1-7烷基，条件是没有两个碳原子含有多于一个羟基；“亚烷基”表示1至12个碳原子的饱和直链二价烃部分或3至12个碳原子的支链饱和二价烃部分；“环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和碳环基团；“芳基”表示不饱和芳族环；“N-杂环基”表示芳族或非芳族环状部分，具有一个或多个各自独立地选自N、O、S(O)_m的环杂原子，其中m是0、1或2，其余的环原子为C，其包含至少一个氮环原子，且N-杂环基部分的连接点经由环氮原子。