一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法

摘要

本发明公开了一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，该发明缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。

主权项

1.一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具体步骤如下：(1)在5％～10％的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下，加入R-联萘酚，三苯基氧磷，4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为0～25℃，加入氧化剂，加完后向体系中加入主原料化合物1其中X＝NH或O，R＝C1～C6烷烃或苄基，保温反应20～36小时，向体系中加入柠檬酸终止反应，离心，浓缩，精馏，得到化合物2，结构式为当X为NH时，化合物1为巴豆酸烷基或苄基酰胺，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酰胺；当X为氧时，化合物1为巴豆酸烷基酯或巴豆酸苄酯，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酯或(2S，3R)-2，3环氧-丁酸苄酯；其中，与钐催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5，与R-联萘酚的摩尔比为1∶0.05～0.5，与三苯基氧磷的摩尔比为1∶0.05～0.5，与4A分子筛的质量比为1∶5～15，与氧化剂的摩尔比为1∶0.5～3；与柠檬酸的摩尔比为1∶0.05～0.5；(2)在丙酮存在下，加入路易斯酸，控温10～30℃，加入化合物2，保温反应5～10小时，向体系中加入5～10％的无机碱水溶液，体系经过分液，萃取，浓缩，得到化合物3，结构式为当X为NH时，化合物3为(4S，5S)-2，3-丙缩酮-烷基丁酰胺或(4S，5S)-2，3-丙缩酮-苄基丁酰胺；当X为氧时，化合物3为(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸烷基酯或(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸苄酯；其中，化合物2与丙酮的摩尔比为1∶1～4；化合物2与路易斯酸的摩尔比为1∶0.1～1；化合物2与无机碱的摩尔比为1∶0.5～3；(3)在极性溶剂存在下，加入化合物3，升温至25～40℃，加入纯水和碱性溶液，保温反应3～8小时，离心，滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂溶解，加入拆分试剂，于15～30℃保温3～5小时，离心，干燥，得到化合物4，即(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸烷基苯乙胺盐，结构式为n＝0，1；其中，化合物3与反应用极性溶剂的用量比为1g/3～10ml；化合物3与纯水的摩尔比为1∶0.5～3；化合物3与碱性溶液中的碱性物质的摩尔比为1∶0.5～2；化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为1g/2～10ml；化合物3与拆分试剂摩尔比为1∶1～5；(4)在醚类溶剂存在下，加入化合物4，再向体系中加入5～10％无机酸水溶液调节pH为1～3，控温-10～10℃，保温1小时，分液得到有机相，向有机相中加入N，N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到化合物5，即(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸，结构式为其中，化合物4与醚类溶剂的用量比为1g/3～10ml，化合物4与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶0.8～3；(5)在醚类溶剂存在下，加入化合物5，N，N-二异丙基乙胺，降温到-30～0℃，加入氯甲酸酯，保温反应1～2小时，通入重氮甲烷气体1～2小时，加入氯化氢乙醇溶液，反应1～2小时，加入碱性试剂调节pH值至7～9，萃取，分液，浓缩得到化合物6，即(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷，结构式为其中，化合物5与醚类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物5与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1～5；化合物5与氯甲酸酯的摩尔比为1∶1～3；化合物5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为1∶1～5；(6)在极性溶剂存在下，加入化合物6，叠氮物和催化剂，体系于15～40℃保温反应20～30小时后，过滤，浓缩，得到化合物7的溶液直接投下一步，化合物7为(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷，结构式为其中，化合物6与极性溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物6与叠氮物的摩尔比为1∶1～4；化合物6与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.8；(7)在醚类溶剂存在下，加入三苯基磷和水，或钯碳和氢气，或雷尼镍和氢气，体系用酸类试剂调节pH至1～4，加入化合物7的溶液，保温10～30℃反应5～10小时，抽滤，浓缩，得到含有化合物8的滤液，直接投下一步或者分离出固体投下一步，化合物8为(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮，结构式为其中，化合物7与醚类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物7与三苯基磷的摩尔比为1∶0.1～3；化合物7与水的用量比为1∶0.1～3；化合物7与5％钯碳或10％钯碳或雷尼镍的质量比为1∶0.05～0.6，通入氢气至体系压力为0.4～0.9MPa；(8)在醇类溶剂和纯水的存在下，加入催化剂，化合物A，即2-氨基-6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，结构式为化合物8，碱性试剂，体系于30～80℃保温反应4～8小时后，加入缓冲溶液调节体系pH至6～8，体系经过滤得到化合物9，即2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮，结构式为其中，化合物8与醇类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物8与纯水的用量比为1g/1～5ml；化合物8与化合物A的摩尔比为1∶1～1.5；化合物8与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5；化合物8与碱性试剂的摩尔比为1∶3～8；(9)在化合物9与极性溶剂存在下，加入催化剂，通入氢气至反应体系压力为0.4～0.9MPa，体系控温15～30℃，压力0.4～0.9MPa，反应18～24小时，体系经过滤，用碱性试剂调节pH＝11～12得到化合物10的溶液，直接投下一步，化合物10为乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤，结构式为其中，化合物9与极性溶剂的用量比为1g/20～50ml，化合物9与催化剂的质量比为1∶0.05～0.6；(10)在步骤(9)得到的化合物10的溶液存在下，加入催化剂，通入氢气至体系压力为0.4～0.9MPa，将体系控温10～30℃，控制压力为0.4～0.9MPa，反应72～84小时，反应完全后，淬灭到10％～20％的稀盐酸中，体系经抽滤，干燥，得到化合物11，即目标产物二盐酸沙丙蝶呤粗品，经进一步用醇类溶剂或酮类溶剂于0～40℃结晶纯化后得到二盐酸沙丙蝶呤纯品；其中，化合物10与催化剂的质量比为1∶0.05～0.6；化合物10与盐酸的摩尔比为1∶3～10；化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为1g/5～25ml。