一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法

摘要

一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，以L-天冬氨酸为原料，以磷酸为催化剂，以环丁砜和1，3，5-三甲苯的混合溶剂为反应溶剂，进行热缩聚反应制成聚琥珀酰亚胺，再以水合肼为亲核试剂进攻进行开环反应得到聚天冬酰胺肼；将3-氨基丙二醇和乙醇胺依次与聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺），再加入高碘酸钠进行氧化反应制备醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）；将两种制备物分别溶于磷酸缓冲液中，两种溶液混合后即可形成水凝胶。本发明的优点是：该制备方法易于实施、制造成本低、形成凝胶时间短，可作为注射型水凝胶广泛用于药物载体和组织工程支架材料。

主权项

一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于步骤如下：1)利用热缩聚反应制成聚琥珀酰亚胺：以L‑天冬氨酸为原料，以磷酸为催化剂，以环丁砜和1，3，5‑三甲苯的混合溶剂为反应溶剂，在氮气氛围和温度为180‑220℃条件下混合进行热缩聚反应，机械搅拌4.5小时，并在反应过程中用水分离器除去反应生成的水及挥发的溶剂，然后趁热用N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)溶解产物，搅拌条件下在40℃水浴中恒温2小时，使聚琥珀酰亚胺全部溶解于DMF中，将上清液倒入沉淀剂甲醇中沉淀、离心，将得到的离心产物再重复一次上述溶解、沉淀、离心的操作，将离心产物用丙酮洗涤三次，再用蒸馏水洗涤至洗涤液pH值呈中性，4000rpm离心沉淀物，50℃真空干燥24小时，得到浅粉色固体聚琥珀酰亚胺；2)以水合肼为亲核试剂进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应得到聚天冬酰胺：将聚琥珀酰亚胺溶于N，N‑二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液，在氮气保护的氛围下，将水合肼溶液逐滴加入上述溶液中，滴加速度为2～5滴/分钟，滴加完成后在24‑26℃温度下磁力搅拌反应4小时，将反应液倒入丙酮中沉淀，将抽滤得到的沉淀物溶于水中，得到棕色溶液，用透析袋透析24h，经冷冻干燥后得到的固体即为聚天冬氨酸酰肼；3)将3‑氨基丙二醇和乙醇胺依次与聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3‑氨基‑1，2‑丙二醇改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)：将聚琥珀酰亚胺溶于N，N‑二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液，在氮气的氛围下，将3‑氨基丙二醇的N，N‑二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到聚琥珀酰亚胺的溶液中，滴加速度为2～5滴/分钟，滴加完成后，60℃回流反应8h，待体系冷却至室温后加入过量的乙醇胺，继续反应6h，反应结束后用旋蒸的方法除去70％的N，N‑二甲基甲酰胺，将反应液用丙酮沉淀，抽滤并用丙酮洗涤沉淀物三次，真空干燥24h，得到的产物即为聚3‑氨基‑1，2‑丙二醇改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)；4)将高碘酸钠水溶液与聚3‑氨基‑1，2‑丙二醇改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)水溶液进行氧化反应制备醛基改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)：将聚3‑氨基‑1，2‑丙二醇改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)水溶液和高碘酸钠水溶液分别置于0℃的冰盐水浴中，预冷30min后，将高碘酸钠水溶液加入到聚(2‑羟乙基天冬酰胺)水溶液中，避光反应30min，然后加入过量的乙二醇，继续搅 拌30min，所得溶液直接透析24h，冷冻干燥后得到的产物即为醛基改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)；5)水凝胶的形成反应：将聚天冬氨酸酰肼和醛基改性的聚(2‑羟乙基天冬酰胺)分别溶于磷酸缓冲溶液(PBS溶液)中，置于37℃水浴下恒温30min，将等质量浓度的两种溶液等体积混合，体系的流动性很快变差，形成目标物水凝胶。