抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途。芳腈基噻唑的R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、异戊基、环戊烷甲基、环己烷甲基或芳环甲基，R2为甲基或三氟甲基，R3为甲酸、甲酸钠、甲酸鉀、甲酸锂、甲酸甲酯、甲酸乙酯。同时发明了能应用价格低廉的原料合成芳腈基噻唑衍生物的一种方法，本发明的合成方法具有操作简捷，收率高，产品易于纯化及适合工业化生产等的优点，并通过筛选，获得了的高效低毒的有效化合物；这些有效化合物有望在需要抑制黄嘌呤氧化酶活性的动物和人类上得到广泛应用，成为新一代的特效抗痛风和高尿酸血症药物。

主权项

一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于它的步骤如下：1)将0.1mol 4‑硝基苯甲酸酯和0.1～0.15mol NaCN在干燥的50～500mlDMSO中加热至80～150℃搅拌1～3小时，反应液冷却，加入0.05～0.2mol碳酸钾和0.1～0.4mol烷基溴，在60～150℃反应3～10小时，反应液倒入水中，用有机溶媒提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4‑烷氧基‑3‑甲腈基苯甲酸酯；2)0.01mol 4‑烷氧基‑3‑甲腈基苯甲酸酯、5～15ml乙醇、6～20ml 1～8％氢氧化钠的水溶液，加热至40～80℃进行水解反应1～5小时，用0.5～3N盐酸溶液中和，加入10～30ml有机溶媒提取，减压浓缩，加入1～8ml的无水乙醚，2～10ml的SOCl2，在CaCl2保护装置下，室温搅拌1～6小时，加入0.05～1.00ml的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，加热至40℃，反应2～10小时，减压浓缩，在5～15ml二氯甲烷溶液中滴入5～15ml浓氨水，反应25～50分钟，有机溶媒提取，减压浓缩，得到固体4‑烷氧基‑3‑甲腈基苯甲酰胺；3)0.27mol五硫化二磷和300～900ml苯甲醚加热回流，在130～160℃温度下反应5～9h，用10～40％NaOH水溶液吸收产生的硫化氢，冷至室温，将晶体过滤用有机溶媒洗涤，在室温真空干燥得到硫化试剂，在通入干燥的氮气流下，将0.1mol硫化试剂加入到0.2mol4‑烷氧基‑3‑甲腈基苯甲酰胺的300～800mL无水四氢呋喃的溶液中，30～80℃下反应2～8小时后，减压除去溶剂，用有机溶媒提取，水洗1～5次，干燥，浓缩，得到4‑烷氧基‑3‑甲腈基苯硫代甲酰胺4)加入30mmol 4‑烷氧基‑3‑甲腈基苯硫代甲酰胺和30～40mmol 4‑取代基‑2‑卤代乙酰乙酸酯在20～120ml二甲基亚砜中加热至70～150℃搅拌1～5小时后冷却，冷却，反应液用盐水洗涤，用有机溶媒提取1～5次，合并有机相，干燥，浓缩，得到2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)‑4‑取代基‑5‑噻唑甲酸酯；5)加入0.01mol 2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)‑4‑取代基‑5‑噻唑甲酸酯和5～50ml乙醇、5～20ml氢氧化钠的2～8％的水溶液，加热升温至25～100℃水解反应1～30小时，用0.5～2.0N盐酸中和，过滤，得到2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)‑4‑取代基‑5‑噻唑甲酸；6)加入0.01mol 2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)‑4‑取代基‑5‑噻唑甲酸和5～50ml乙醇，在冰浴下滴加入0.01～0.50mol碱金属醇的2～20ml乙醇溶液，搅拌，加入 20～80ml有机溶媒析出固体，过滤得到2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)‑4‑取代基‑5‑噻唑甲酸碱金属盐。