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1.一种制备罗匹尼罗中间体方法，其特征在于：以异苯并二氢吡喃（1）为起始原料加入不同的反应试剂、溶剂、催化剂，经四步转化，从（1）转化到2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯（2），再由（2）转化到2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯（3），由（3）转化到2-(2-苯甲酰氧乙基)-β—硝基苯乙烯（4），最后由（4）转化到目标产物罗匹尼罗中间体4-(2’-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1,3-二氢-2H吲哚-2-酮（5），反应转化过程为：<img file="2012100471068100001DEST_PATH_IMAGE001.GIF" wi="553" he="307" />具体操作步骤如下：A、中间体（2）2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯的制备 a、将起始原料异苯并二氢吡喃溶解到部分溶剂中，完全溶解后，在常压下蒸馏去除水分 ；b、将反应试剂苯甲酰氯、剩下的溶剂、催化剂置于三口烧瓶中，搅拌加热；c、当温度达到40-50℃时，将步骤（a）混合好的溶液滴加其中，0.8-1.2小时滴加完毕，在温度35-65℃条件下，保温反应2-2.5小时，再冷却至室温，其中，所述溶剂的用量为异苯并二氢吡喃的1.5-2倍，苯甲酰氯的用量为异苯并二氢吡喃的0.95-1倍，催化剂用量为异苯并二氢吡喃的0.09-1.1倍；d、将饱和碳酸氢钠水溶液加入到三口烧瓶中，洗涤有机层中至碱性，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液；e、将收集的滤液浓缩干燥，得到油状物，即为中间体（2） 2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯131克，备用； B、中间体（3）2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯的制备a、将步骤A制备的中间体（2）2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯加入到异丙醇中溶解，再加入缩合剂六次亚甲基四胺，加热至85℃回流2-2.5小时，再加50%乙酸溶液，搅拌后蒸馏，收集馏分, 六次亚甲基四胺的用量为中间体（2）的质量0.5-0.6倍，50%乙酸溶液用量为中间体（2）的质量0.05-0.1倍；b、当收集的馏分冷却至室温时，用二氯甲烷萃取2-3次，收集并合并有机相，再用纯化水洗涤2-3次，收集并合并有机相，最后用碳酸氢钠溶液洗涤，分离出有机相；c、在分离出的有机相中加入偏重亚硫酸钠和水，快速搅拌5小时以上,产生白色固体，抽滤，收集滤饼；d、将收集的滤饼用二氯甲烷洗涤，抽干后，再将滤饼溶解到水中，同时向水中加入二氯甲烷、碳酸钠，充分搅拌，静置分层，分离出有机层，其中，二氯甲烷与水的体积比为 3：10，碳酸钠与水的质量体积比g/ml=(32-36):1000；e、用硫酸钠干燥有机层，抽滤，收集并浓缩滤液，得到中间体（3） 2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯,备用；C、制备中间体（4） 将上述制备的中间体(3)加入到无水乙醇中，室温下搅拌，依次加入硝基甲烷 ，乙酸 ，正丁胺 ，搅拌12小时，加入少许晶种，有固体析出，在冷冻的条件下搅拌1小时，抽滤，得到黄色固体，即为中间体（4），备用, 其中，硝基甲烷的量为中间体(3) 的0.2-1.1倍，乙酸的用量为中间体(3)的量的0.05-0.1倍,中间体（3）与无水乙醇的混合质量体积比g/ml为（36-37）：75，硝基甲烷、乙酸和正丁胺的体积比为（10.2-10.5）:（3.5-4.0）：10；D、制备中间体（5）： a、向三口烧瓶中加入一定量的三氯甲烷、氯化铁，冰浴冷却，再滴加一定量的乙酰氯，大约用28-32分钟滴加完毕，得到反应液,其中， 三氯甲烷、乙酰氯和氯化铁的体积质量比ml/ml/g为（220-270）:（13-17）:67.8；b、再将步骤C 制备的中间体（4）溶于三氯甲烷中，滴加到步骤a的反应中液，中间体（4）与三氯甲烷的质量体积比g/ml为37：（95-100），30-40分钟滴加完毕，移去冰浴，自然升温，维持在室温下搅拌反应1小时，再次冰浴冷却反应液，同时加入适量水稀释，搅拌25-35分钟后，静置分层，分离有机相和水相，水相用三氯甲烷萃取一次，合并有机相，并用纯化水洗涤有机相2次，每次用水200ml ，收集有机相，减压浓缩，有固体析出，冷却，抽滤，收集固体物质，得到目标产物中间体5，即为罗匹尼罗中间体。 |
