一种制备普乐沙福的方法

摘要

一种制备普乐沙福的方法。本发明公开了一种合成和纯化普乐沙福的方法。所述方法包括：原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷与对甲苯磺酰氯反应后，经分段结晶纯化，与α，α’-二溴对二甲苯在无水乙腈中，在缚酸剂作用下进行桥接反应；再于混酸中脱保护得普乐沙福粗品，精制得目标产物。该方法解决了现有技术使用柱纯化、后处理复杂、收率低的问题，特别是通过分段结晶的方法，有效除杂，所得产品纯度大于99.5%，单杂小于0.1%；另外，本发明方法操作简便，生产周期短，易于实现规模化生产。

主权项

一种制备普乐沙福的方法，包括以下步骤：（1）制备1,4,8‑三(对甲苯磺酰基)‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷：将原料1,4,8,11‑四氮杂环十四烷悬浮于二氯甲烷中，在缚酸剂作用下，于10～30℃温度下，与对甲苯磺酰氯反应3～8h，过滤，收集滤液浓缩至干获得残余物；将所述残余物用一种C1~C3烷基醇和一种非质子溶剂的混合溶剂精制，分段析晶得纯度大于95%的1,4,8‑三(对甲苯磺酰基)‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷；（2）制备1,1’‑[1,4‑(亚苯基二亚甲基)]‑二‑[4,8,11‑三(对甲苯磺酰基)]‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷：将（1）所得1,4,8‑三(对甲苯磺酰基)‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷、α，α’‑二溴对二甲苯置于无水乙腈中，加入缚酸剂，氮气保护下回流反应5～24小时；反应后冷却至室温，然后将反应后的混合物过滤，收集滤饼，混合溶剂精制后得到1,1’‑[1,4‑(亚苯基二亚甲基)]‑二‑[4,8,11‑三(对甲苯磺酰基)]‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷； （3）合成普乐沙福：将（2）所得1,1’‑[1,4‑(亚苯基二亚甲基)]‑二‑[4,8,11‑三(对甲苯磺酰基)]‑1,4,8,11‑四氮杂环十四烷加入到混酸溶液中，搅拌溶解，升温至回流反应10～24小时，冷却，过滤，收集滤饼；将所述滤饼溶于纯化水，用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤，滤液用卤代溶剂萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，取滤液减压浓缩得普乐沙福粗品；（4）纯化普乐沙福：将普乐沙福粗品置于溶剂中溶解，升温至回流溶解，过滤，滴加析晶溶剂，于40～45℃析晶30min，过滤，滤液再降温至20～25℃析晶1小时，于0～5℃析晶3小时，过滤，滤饼干燥得普乐沙福。