化合物、制备方法及应用

摘要

本发明提供了一种结构如式I所示化合物及其制备方法，以及该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的用途。本发明制备的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，该化合物在体外生化水平和细胞水平均对酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶具有显著抑制效果(P＜0.05)，其对c-Met激酶半数抑制浓度(IC₅₀)普遍在10^-6mol/L以下；本发明所述化合物对多种肿瘤细胞的增殖也具有显著抑制作用(P＜0.05)，IC₅₀均在10^-5mol/L以下。本发明具有式I结构的化合物可应用于制备治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。式I

主权项

1.结构如式I所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐，式I其中，W和X独立选自C或N；如果W、X均为C，则n为0-4；如果W或X为N，则n为0-3；如果W、X均为N，则n为0-2；m为0-3；B选自O、NR⁴、NR⁴CH₂、S、SO、SO₂、CR⁵R⁶；R¹和R²独立选自氢、卤素、氰基、NO₂、OR⁷、NR⁸R⁹、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；R⁴、R⁸和R⁹独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R⁵和R⁶独立选自氢、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R⁷选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烯丙基、取代烯丙基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R³选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基(OR¹⁰)、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、-NR¹⁰R¹¹、-N(CH₂)_p(R¹²)(CH₂)_pR¹³、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、芳基、杂芳基；p为0-3；R¹⁰和R¹¹独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R¹⁰和R¹¹形成的杂环基；R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立选自氢、氰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；A选自以下基团：R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷独立选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR⁶⁸、NR⁶⁹R⁷⁰、CO₂R⁷¹、-C(O)NR⁷²R⁷³、SO₂R⁷⁴、S(O)₂NR⁷⁵R⁷⁶、NR⁷⁷S(O)₂R⁷⁸、NR⁷⁹C(O)R⁸⁰、NR⁸¹CO₂R⁸²、-CO(CH₂)_rR⁸³、-CONH(CH₂)_rR⁸⁴、SR⁸⁵、SOR⁸⁶、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹、R⁸⁰、R⁸¹、R⁸²、R⁸³、R⁸⁴、R⁸⁵和R⁸⁶独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；G选自O、S或NR⁸⁷；D选自CR⁸⁸或N；Z选自N或CR⁸⁹；R⁸⁷、R⁸⁸和R⁸⁹独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。