抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法

摘要

本发明为抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，属于制药领域，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分新工艺及中间体的合成方法。本发明采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，经分离提纯制得(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，收率为60%，手性对映异构体过量分数ee>99%。本方法缩短了时间，降低了成本，并且避免了产生废酸，减少了对环境的污染，不需使用柱层析分离，更容易实施工业化生产。

主权项

一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，包括以2,6‑二氯‑3‑氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S‑型醇和R‑型醇；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶，制得克里唑替尼纯品；其特征在于所述的将消旋体苯乙醇衍生物拆分为S‑型醇和R‑型醇的方法是采用N‑叔丁氧基羰基‑L‑脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法。