制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法

摘要

本发明属化学合成领域，涉及PET显像剂的制备技术。具体涉及一种正电子药物Aβ斑块显像剂标记前体二苯基取代的噁二唑衍生物，即4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺及其对照品4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺的合成方法，本发明以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到标记前体。将还原产物胺甲基化再脱掉羟甲氧基就得到对照品。本发明方法获得目标产物标记前体的产率达20％。整个反应过程条件温和，易于操作。

主权项

1.一种制备4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法，所述的4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺为正电子药物Aβ斑块显像剂标记前体，其特征在于，所述的方法按如下的反应式，所述的标记前体4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺通过如下步骤制备：(1)、合成对甲氧基苄胺肟在装有回流冷凝管的单颈烧瓶中，加入对甲氧基苯腈，无水K₂CO₃，盐酸羟胺以及95％乙醇和水的混合溶剂，回流反应12h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得白色固体1；(2)、合成3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑冰浴下，将对硝基苯甲酰氯和干燥甲苯混合物滴加到化合物1的甲苯溶液中，25min滴完，滴毕，升温回流反应10h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2；(3)、合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺化合物2和氯化亚锡二水合物溶于乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1M NaOH加入直至呈碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3；(4)、合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺冰浴下，将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液滴加到化合物3的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，得化合物6。