PI3激酶和/或MTOR的抑制剂

摘要

本发明涉及式i化合物或其可药用盐；使用所述化合物治疗诸如癌症的疾病或病状的方法；和含有所述化合物的药物组合物，其中变量如文中所定义。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar¹是可含有独立地选自O、N或S的0至4个杂原子的5至10元单环或双环，且所述环可为未取代的或由独立地选自以下的基团取代：C_1-4卤代烷基、卤基、氧代、-OCHF₂、-CN、硝基、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-O-C_1-6烷基N(R^a)C(＝O)OR^b、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，其中-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：C_1-4卤代烷基、卤基、氰基、硝基、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-N(R^a)(CR^aR^a)_n-Y、-(CR^aR^a)_nY或-(CR^aR^a)_nOR^a；Y是含有独立地选自N、O和S的0、1、2、3或4个杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的5、6或7元单环或6、7、8、9或10元双环，其由独立地选自以下的0、1或2个取代基取代：C_1-8烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、卤基、-CN、硝基、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a或-NR^aC_2-6烷基OR^a；各R^a独立地为氢或R^b；各R^b独立地为苯基、苄基、C_1-6烷基、C_4-8杂环烷基或C_3-8环烷基，其中苯基、苄基、C_1-6烷基、C_4-8杂环烷基或C_3-8环烷基被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤基、-OH、-S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基OR^a、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、-OC_1-4烷基、-NH₂、-CN或-NR^aR^a；各R^c独立地为氢、-OR^a、-NR^aR^a、-CF₃、C_1-6烷基或基团CR^cR^c可形成C_3-8环烷基环；各n独立地为0、1、2或3；各Z¹、Z²、Z³或Z⁴独立地选自N、NR或CR；或Z¹和Z²、Z²和Z³或Z³和Z⁴在NR或CR的情况下，可在所述两个R与它们所连接的碳或氮原子一起联合起来时形成5或6元环，且所述环可含有独立地选自O、N或S的0至3个杂原子，并且所述环可为未取代的或由独立地选自以下的基团取代：C_1-4卤代烷基、卤基、-CN、硝基、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-O-C_1-6烷基N(R^a)C(＝O)OR^b、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-(CR^cR^c)_nNR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-(CR^cR^c)_nC_4-8杂环烷基、-(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-(CR^cR^c)_nO(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nN(R^a)(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CH₂)_nN(R^a)(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-(CR^cR^c)_nO(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_4-8杂环烷基、C_6-8芳基或C_5-8杂芳基被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：C_1-4卤代烷基、卤基、氰基、硝基、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-N(R^a)(CR^aR^a)_n-Y、-(CR^aR^a)_nY或-(CR^aR^a)_nOR^a；各R独立地选自氢、氧代、C_1-4卤代烷基、卤基、-OCHF₂、-CN、硝基、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-(CR^aR^a)nOR^a、-OC(＝O)NR^aR^a、-O-C_1-6烷基N(R^a)C(＝O)OR^b、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)²N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-(CR^cR^c)_nNR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-(CR^cR^c)_nC_4-8杂环烷基、-(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-(CR^cR^c)_nO(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nC_3-8环烷基、-(CR^cR^c)_nC_4-8杂环烷基、-(CR^cCR^c)_nO(CR^cCR^c)_nCF₃、-(CR^cCR^c)_nN(CR^cR^c)_nOR^a、-(CR^cR^c)_nN(R^a)(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nN(R^a)(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-(CR^cR^c)_nO(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-8芳基、C_4-8杂环烷基、C_3-8环烷基或C_5-8杂芳基被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：C_1-4卤代烷基、卤基、氧代、C_1-6烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-N(R^a)(CR^aR^a)_n-Y、-(CR^aR^a)_nY、-(CR^aR^a)nC_3-8环烷基或-(CR^aR^a)_nOR^a；Q是R²是甲基或乙基；Z⁵是N或CR^c；Z⁹是N、NR或CR；Z¹⁰是N、NR或CR，或Z⁹和Z¹⁰可在所述两个R与它们所连接的碳或氮原子一起联合起来时形成5或6元环，且所述环可含有独立地选自O、N或S的0至3个杂原子，并且所述环可为未取代的或由独立地选自以下的基团取代：C_1-4卤代烷基、卤基、-CN、硝基、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-O-C_1-6烷基N(R^a)C(＝O)OR^b、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-(CR^cR^c)_nNR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-(CR^cR^c)_nC_3-8环烷基、-(CR^cR^c)_nC_4-8杂环烷基、-(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-(CR^cR^c)_nO(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nN(R^a)(CR^cR^c)_nC_6-8芳基、-(CR^cR^c)_nN(R^a)(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-(CR^cR^c)_nO(CR^cR^c)_nC_5-8杂芳基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_6-8芳基或C_5-8杂芳基被独立地选自以下的0、1、2或3个取代基取代：C_1-4卤代烷基、卤基、氰基、硝基、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^b、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^b、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^b、-S(＝O)₂R^b、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)²N(R^a)C(＝O)R^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^b、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)OR^b、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^b、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、-N(R^a)(CR^aR^a)_n-Y、-(CR^aR^a)_nY或-(CR^aR^a)_nOR^a；且所述基团NR^aR^a在单独或作为较大基团的部分时可为4至6元杂环，其中所述两个R^a与它们所连接的氮原子一起联合起来形成可具有选自N、O或S的0至1个额外杂原子的环，且所述环可由独立地选自以下的1至3个取代基取代或为未取代的：氧代、卤基、-CN、硝基、-C(＝O)R^c、-C(＝O)OR^c、-OR^c、-OC(＝O)R^c、-SR^c、-S(＝O)R^c、-S(＝O)₂R^c、-S(＝O)₂NR^cR^c、-NR^cR^c、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基。