一种美托洛尔盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种美托洛尔盐的制备方法，以对-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷做为原料，以水或乙醇作溶剂，在强碱的作用下，得到3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷；再以水作溶剂，3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷与异丙胺反应，得到美托洛尔碱，再与有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液反应，得到美托洛尔盐。该化合物临床上用其盐酸盐、琥珀酸盐富马酸盐或酒石酸盐，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物。本发明的制备方法原料价廉易得，所用溶剂为乙醇和水，几乎没有污染，操作方便，制备的产物纯度高，收率高，成本更低，非常适合大规模生产。

主权项

一种美托洛尔盐的制备方法，步骤如下：(1)向反应瓶中加入溶剂A，开启搅拌，依次加入对‑(2‑甲氧基乙基)苯酚、环氧氯丙烷，所用的环氧氯丙烷与对‑(2‑甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.9～1.1)∶1；搅拌至完全溶解后，向其中滴加1.0～5.0mol/L强碱的水溶液0.6～0.8当量，控温50‑70℃，控制滴加速度，1.5‑2h滴加完毕；强碱与对‑(2‑甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.6～0.8)∶1；在50～70℃保温反应12～16h，反应完毕后，静置分层，保留下层有机相，纯净水洗2‑4次；加入无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液，50℃减压蒸馏蒸出溶剂，得中间体(I)3‑[4‑(2‑甲氧乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷；(2)向反应瓶中依次加入溶剂A、异丙胺，搅拌30‑40分钟后将步骤(1)的产物中间体(I)滴加至反应瓶中，其中异丙胺与中间体(I)的投料比例为(1～3)∶1，升温至70～80℃，保温反应2～6h；反应完毕，蒸除溶剂；用质量浓度18‑20％盐酸调pH4～5，用乙酸乙酯洗涤，收集水层，将水层转移到清洁后反应瓶中，然后用质量浓度18‑20％氢氧化钠的水溶液调pH至9～10，再用乙酸乙酯萃取2‑3次，每次300‑400ml，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到美托洛尔碱；(3)在步骤(2)得到的美托洛尔碱中，加入溶剂B使之溶解后，向其中加入质量体积比为1∶(15～20)有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液，40～45℃保温反应4‑6小时；降温至0～5℃，搅拌析晶1.5～2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8‑9小时，得到美托洛尔盐；(4)将步骤(3)得到的美托洛尔盐，加入溶剂C中，升温至70‑80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下降温至0～5℃，搅拌析晶2‑3小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥8～10小时，得到精制的美托洛尔盐。