一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法

摘要

本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。其以对氯苯胺作为原料，在碱性条件下与对甲苯磺酰氯缩合，先将氨基保护，接着在碱性条件下与4-溴丁酸乙酯偶联，所得到的化合物在碱存在下经水解后酸化，然后在二氯甲烷中，酸化后的化合物在二氯亚砜作用下生成酰氯，进而在在路易斯酸作用下，发生傅-克酰基化反应，分子内环合，最后脱去对甲苯磺酰基即可得到目标产物。具有工艺简单，便于工业化规模生产且成本低的优点。

主权项

1.一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法，其特征在于制备过程为：即：第一步以对氯苯胺为原料，在碱存在的条件下与对甲苯磺酰氯在溶剂中反应进行N保护，生成N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺；第二步，在溶剂中，在碱作用下N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺与4-溴丁酸乙酯偶联得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯；第三步，4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯在碱存在下水解后再酸化得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸；第四步，以二氯甲烷作溶剂，4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸在二氯亚砜作用下生成酰氯，即4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯；第五步，4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯在路易斯酸作用下，在溶剂中进行傅-克反应环合得7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮；第六步，7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮在溶剂与反应试剂中，进行脱N保护即得到目标产物7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮。