手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的新制备方法。它需要解决是发明一种新的方法，该方法高效、低成本且适合大规模工业化生产，得到产品的光学纯度高。本发明以L-(+)-苹果酸为手性源，通过1)制酸酐，2)付-克反应，3)还原及内酯化反应，4)甲磺酰化反应，5)取代反应，6)氢化及水解反应和7)乙酯化反应得产品。

主权项

1.一种手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，按如下步骤：1)制酸酐：物1 L-(+)-苹果酸溶于乙酰氯中，室温搅拌，缓慢加热回流，反应完毕，减压蒸去溶剂，得油状物2：(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐——C₆H₆O₅，其中，L-(+)-苹果酸和乙酰氯的摩尔比为1∶3～10；2)付-克反应：0℃下，在苯中加AlCl₃，然后将油状物2滴加完毕，混合溶液加热回流，冷却至0℃，加入HCl，分液，水相用乙酸乙酯萃取至净，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩，得物3：(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸——C₁₀H₁₀O₄，其中，(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸与AlCl₃的摩尔比为1∶1～5；3)还原及内酯化反应：将物3溶于无水甲醇中，冷至0℃，加入NaBH₄，加毕继续搅拌，滴加入水终止反应，浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；加入甲苯，再加入对甲苯磺酸，分水器分水至反应完毕；加水，洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩，得油状物4：(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯-C₁₀H₁₀O₃，其中(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.1～0.8；4)甲磺酰化反应：0℃下，将物4溶于1，2-二氯乙烷中，加入三乙胺，慢慢滴加甲磺酰氯，自然升至室温，搅拌；反应完毕，加入盐酸，分液，水相用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物5：(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯——C₁₁H₁₂O₅S，其中，(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～5；5)取代反应：室温下，将物5溶于丙酮中，加入醋酸钠，加热回流过夜；反应完毕，减压蒸去丙酮，加入水，用乙酸乙酯萃取二次，有机相用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物6：(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯——C₁₂H₁₂O₄，其中，(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和醋酸钠的摩尔比为1∶1～5；6)氢化及水解反应：将物6溶于冰醋酸中，加入Pd/C，通入氢气反应；抽滤，滤液浓缩成干油状物；将该干油状物溶于HCl，加热回流，反应完毕，冷至室温，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得固体7：(R)-2-羟基-4-苯基丁酸——C₁₀H₁₂O₃，其中，(R)-2-羟基-4-苯基丁酸和Pd/C的摩尔比为1∶0.01～0.2；7)乙酯化反应：将固体7溶于无水乙醇中，0℃下慢慢滴入二氯亚砜，滴加完毕升至室温搅拌；反应完毕，浓缩至干，剩余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得无色油状物产品8——(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；其中，固体7和二氯亚砜的摩尔比为1∶1～5。