制备吡唑糖苷衍生物的方法

摘要

本发明涉及制备通式(I)吡唑糖苷衍生物的方法，其中R1为H且R2为F；或R1为F且R2为H；或R1为F且R2为F；R3为(C1-C8)-烷基，其中一个、多于一个或所有氢可被氟代替；X为(C1-C3)-亚烷基或(C2-C3)-亚烯基。

主权项

1.制备通式(I)化合物的方法：其中R1为H且R2为F；或R1为F且R2为H；或R1为F且R2为F；R3为(C₁-C₈)-烷基，其中一个、多于一个或所有氢可被氟代替；X为(C₁-C₃)-亚烷基或(C₂-C₃)-亚烯基；所述方法包括使用以下多阶段方法，其中A.制备β-酮基-酯A.1.使式(II)化合物与0.5-2当量的式(III)化合物反应，式(II)化合物为：其中R3为(C₁-C₈)-烷基，其中一个、多于一个或所有氢可被氟代替；R4为(C₁-C₈)-烷基；式(III)化合物为：其中X为(C₁-C₃)-亚烷基或(C₂-C₃)-亚烯基；所述反应如下进行：首先在0.1-10当量的一种或多种酸存在下，在合适的溶剂中，在-50℃至0℃，用1.0-1.5当量的NaNO₂对式(III)化合物进行处理，然后将该混合物在0℃至100℃在合适的水可混溶性溶剂中加到0.8-1.5当量的式(II)化合物的混合物中，所述混合物含有催化剂，得到式(IV)化合物：其中X、R3和R4如上所定义；和任选地，式(IV)化合物通过常规纯化方法来纯化，所述常规纯化方法为例如结晶、蒸馏或色谱；B.制备吡唑酮B.1.将式(IV)化合物转化成式(V)化合物，式(IV)化合物为：其中X、R3和R4如上所定义；式(V)化合物为：其中R5为(C₁-C₆)-烷基且X、R3和R4如上所定义；所述转化如下进行：在酸性催化剂和除水剂存在下，用R5-OH对式(IV)化合物进行处理；然后在-50℃至+150℃，在酸性催化剂存在下，使式(V)化合物与0.8-1.5当量的以下化合物反应：得到式(VI)化合物：其中X、R3和R5如上所定义；和任选地，式(VI)化合物通过常规纯化方法来纯化，所述常规纯化方法为例如结晶、蒸馏或色谱；或B.2.在-50℃至+150℃，在酸性催化剂存在下，使式(IV)化合物：其中X、R3和R4如上所定义；与0.8-1.5当量的以下化合物反应：得到式(VIa)化合物：其中X和R3如上所定义；式(VIa)化合物如下进一步反应：在酸性催化剂和除水剂存在下，用R5-OH对式(VIa)化合物进行处理，得到式(VI)化合物：和任选地，式(VI)化合物通过常规纯化方法来纯化，所述常规纯化方法为例如结晶、蒸馏或色谱；C.制备吡唑酮糖苷C.1.使式(VI)化合物与式(VII)糖衍生物反应，式(VI)化合物为：其中R3和R5如上所定义；式(VII)糖衍生物为：其中R1和R2如上所定义；PG为OH保护基；所述反应如下进行：将0.95-1.2当量的锂碱加到式(VI)化合物于醚溶剂中的溶液中；然后在40℃至120℃，使式(VI)化合物的锂盐与0.5-2当量的式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物：其中PG、X、R1、R2、R3和R5如上所定义；和任选地，式(VIII)化合物通过常规纯化方法来纯化，所述常规纯化方法为例如结晶、蒸馏或色谱；或C.2.在40℃至120℃，在惰性溶剂中，在三烷基胺碱存在下，使式(VI)化合物与0.5-2当量的式(VII)化合物反应，式(VI)化合物为：式(VII)化合物为：其中R1和R2如上所定义；PG为OH保护基，得到式(VIII)化合物：其中PG、X、R1、R2、R3和R5如上所定义；和任选地，式(VIII)化合物通过常规纯化方法来纯化，所述常规纯化方法为例如结晶、蒸馏或色谱；D.制备吡唑糖苷衍生物D.1.将式(VIII)化合物转化成化合物IX，式(VIII)化合物为：其中PG、X、R1、R2、R3和R5如上所定义；化合物IX为：其中PG、X、R1、R2、R3和R5如上所定义；所述转化如下进行：在+10℃至+80℃，在合适的溶剂中，在氢气压力为1巴-60巴的条件下，式(VIII)化合物用过渡金属催化剂进行氢解；所得游离的N未经保护的3-吡唑酮可被分离或按未经分离的粗形式来使用；然后将式(IX)化合物转化成式(X)化合物：其中X、R1、R2和R3如上所定义；R6为(C₁-C₆)-烷基；所述转化如下进行：在+10℃至+90℃，在醇溶剂中，使式(IX)化合物与过量的醇盐反应；然后使式(X)化合物的水溶液与过量的三(羟基甲基)氨基甲烷的浓水溶液反应，得到式(I)化合物：其中X、R1、R2和R3如上所定义；然后产物通过常规方法例如对粗反应混合物进行树脂色谱来分离；或D.2.在醇溶剂中，在烷氧化物存在下，使式(VIII)化合物与过量的三(羟基甲基)氨基甲烷反应，式(VIII)化合物为：其中PG、X、R1、R2、R3和R5如上所定义，得到式(XI)化合物：其中X、R1、R2和R3如上所定义；和然后在20℃至90℃，在氢气压力为1巴-60巴的条件下，用在固体载体上的杂相铂金属催化剂进行氢解，得到式(I)化合物：其中X、R1、R2和R3如上所定义；然后式(I)化合物通过常规纯化方法来纯化，所述常规纯化方法为例如结晶或色谱。