与含氧杂环稠合的嘧啶化合物、组合物和使用方法

摘要

本发明公开了式I化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，所述化合物可用于调节与PIKK相关的激酶信号传导例如mTOR及可用于治疗至少部分由PIKK信号传导途径(例如mTOR)的失调所介导的疾病(例如癌症)。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐：式I其中在式I中，A为5至8元杂环，所述杂环具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子作为环顶点及具有0-2个双键；其中所述A环还取代有0-5个选自以下的R^A取代基：-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OC(O)R^c、-OR^a、-SR^a、-S(O)₂R^c、-S(O)R^c、-R^c、-(CH₂)_1-4-NR^aR^b、-(CH₂)_1-4-NR^aC(O)R^c、-(CH₂)_1-4-OR^a、-(CH₂)_1-4-SR^a、-(CH₂)_1-4-S(O)₂R^c、-(CH₂)_1-4-S(O)R^c、卤素、-NO₂、-CN和-N₃，其中R^a和R^b各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4(苯基)及任选地，R^a和R^b与它们各自所连接的氮原子一起形成3至7元杂环，所述杂环包含1至2个选自N、O和S的杂原子；R^c选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4(苯基)；及与所述5至8元杂环中同一原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至5元碳环或3至5元杂环；R¹和R²与它们所连接的原子一起形成5至8元单环杂环或桥连二环杂环，所述杂环包含-O-作为环顶点中的一个；其中所述通过组合R¹和R²而形成的5至8元单环杂环或桥连二环杂环还任选包含一个选自N、O和S的额外杂原子及取代有0-5个选自以下的R^R取代基：卤素、-NR^jR^k、-SR^j、-OR^j、-C(O)OR^j、-C(O)NR^jR^k、-NHC(O)R^j、-OC(O)R^j、-R^m、-CN、＝O、＝S、＝N-CN、-(CH₂)_1-4-CN、-(CH₂)_1-4-OR^j、-(CH₂)_1-4-NR^jR^k、-C_1-4亚烷基-OR^j、-C_1-4亚烷基-R^m、-C_2-4亚烯基-R^m、-C_2-4亚炔基-R^m、-C_1-4亚烷基-C_1-9杂芳基、-C_2-4亚烯基-C_1-9杂芳基、-C_2-4亚炔基-C_1-9杂芳基、-C_1-4亚烷基-C_6-10芳基、-C_2-4亚烯基-C_6-10芳基和-C_2-4亚炔基-C_6-10芳基，其中R^j和R^k各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、苯基、吡啶基和-(CH₂)_1-4-(苯基)及R^j和R^k当与同一氮原子连接时任选一起形成包含1-2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；及R^m选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基和-(CH₂)_1-4-(苯基)及其中R^R取代基中的C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基部分取代有0-3个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-NH(C_1-4烷基)、-N(二C_1-4烷基)、O(C_1-4烷基)、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、-C(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(二C_1-4烷基)、-NO₂和-CN；其中当R¹和R²一起形成5至8元单环杂环时，与所述5至8元杂环中同一原子或相邻碳原子连接的任意两个R^R取代基任选一起形成3至7元环烷基环或3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环包含1-2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点；B选自亚苯基和5至6元亚杂芳基及取代有0-4个选自以下的R^B取代基：卤素、-CN、-N₃、-NO₂、-C(O)ORⁿ、-C(O)NRⁿR^o、-NRⁿC(O)R^o、-NRⁿC(O)NRⁿR^o、-ORⁿ、-NRⁿR^o、-(CH₂)_1-4-C(O)ORⁿ、-(CH₂)_1-4-C(O)NRⁿR^o、-(CH₂)_1-4-ORⁿ、-(CH₂)_1-4-NRⁿR^o、-(CH₂)_1-4-SR^p和R^p；其中Rⁿ和R^o独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-(苯基)或当与同一氮原子连接时，Rⁿ和R^o任选一起形成包含1-2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；R^p为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-(苯基)，其中位于B中相邻原子上的任意两个取代基，但不包括D基团，任选一起形成5至6元碳环、杂环、芳基环或杂芳基环；D选自-NR³C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-OC(O)OR⁴、-OC(O)NR⁴R⁵、-NR³C(＝N-CN)NR⁴R⁵、-NR³C(＝N-OR⁴)NR⁴R⁵、-NR³C(＝N-NR⁴)NR⁴R⁵、-NR³C(O)R⁴、-NR³C(O)OR⁴、-NR³S(O)₂NR⁴R⁵、-NR³S(O)₂R⁴、-NR³C(＝S)NR⁴R⁵和-S(O)₂R⁴R⁵，其中R³选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_2-6烯基；R⁴和R⁵各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基氨基-C(＝O)-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_2-9杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基及R⁴和R⁵当与同一氮原子连接时任选一起形成5至7元杂环或5至6元杂芳基环，所述环包含1-3个选自N、O和S的杂原子；及其中R³、R⁴和R⁵还取代有0-3个独立选自以下的R^D取代基：卤素、-NO₂、-CN、-NR^qR^r、-OR^q、-SR^q、-C(O)OR^q、-C(O)N^RqR^r、-NR^qC(O)R^r、-NR^qC(O)OR^s、-(CH₂)_1-4-NR^qR^r、-(CH₂)_1-4-OR^q、-(CH₂)_1-4-SR^q、-(CH₂)_1-4-C(O)OR^q、-(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r、-(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r、-(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r、-(CH₂)_1-4-CN、-(CH₂)_1-4-NO₂、-S(O)R^r、-S(O)₂R^r、-(CH₂)_1-4R^s、＝O和-R^s；其中R^q和R^r选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6杂烷基、C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；及R^s在每次出现时独立选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基；及其中所述D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成任选取代有1-2个R^D取代基的5至6元杂环或杂芳基环。