作为PI3K抑制剂的嘧啶酮类

摘要

本发明提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。

主权项

1.一种式I或II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是C_1-10烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基，或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b和S(O)₂NR^cR^d；L不存在，或是(CR^7aR^7b)_m、(CR^7aR^7b)_pO(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pS(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pS(O)(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pS(O)₂(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pNR^7c(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pNR^7cC(O)NR^7c(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pNR^7cC(O)O(CR^7aR^7b)_q、(CR^7aR^7b)_pNR^7cC(＝NR^7d)NR^7c(CR^7aR^7b)_q或(CR^7aR^7b)_pNR^7cS(O)₂(CR^7aR^7b)_q；W是N或CR³；X是N或CR⁴；Y是N或CR⁵；Z是N或CR⁶；G是O、S或NR^N；R¹是OR^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、NR^AR^B、NR^CC(O)NR^AR^B、NR^CC(O)OR^A、NR^CC(＝NR^E)NR^AR^B、NR^CS(O)₂R^A、NR^CS(O)₂NR^CR^A、杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：-(C_1-4烷基)_r-Cy¹、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；R^2a和R^2b独立地选自H、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；或R^2a和R^2b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环或3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基环，所述环各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)₂NR^c3R^d3、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3C(O)OR^a3、C(＝NR^e)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e)NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3和S(O)₂NR^c3R^d3；R^7a和R^7b独立地选自H、卤素或C_1-4烷基；R^7c是H或C_1-4烷基；R^7d是H、CN、NO₂、OR^a5、SR^b5、S(O)₂R^b5、C(O)R^b5、S(O)₂NR^c5R^d5或C(O)NR^c5R^d5；R^A是杂芳基、杂环烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(C_1-4烷基)_r-Cy¹、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；R^B和R^C独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；R^E是H、CN、NO₂、OR^a5、SR^b5、S(O)₂R^b5、C(O)R^b5、S(O)₂NR^c5R^d5或C(O)NR^c5R^d5；R^N是H或C_1-4烷基；Cy¹是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；R^a1、R^b1、R^c1和R^d1独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或R^c1和R^d1与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；R^a2、R^b2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或R^c2和R^d2与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；R^a3、R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或R^c3和R^d3与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^f)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^f)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；R^e和R^f独立地选自H、CN、NO₂、OR^a5、SR^b5、S(O)₂R^b5、C(O)R^b5、S(O)₂NR^c5R^d5和C(O)NR^c5R^d5；R^a5、R^b5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；或R^c5和R^d5与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；p是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；且r是0或1。