一种美法仑多重靶向载药系统及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种肿瘤细胞多重靶向载药系统、载药系统的制备方法及该载药系统在抗肿瘤药物方面的利用，由PEG-HA-MEL组分和Fe3O4磁流体组分按重量比为1∶1-5的比例混合配制而成，PEG-HA-MEL组分的组分含量按重量份数计为：美法仑20-100，PEG500-1500，HA100-500，DCC10-50，DMAP 1-10，丁二酸酐100-500，EDC 10-50，亚硫酸氢钠20-100。本发明的有益效果在于：1)系统药物释放的智能性；2)系统的多重靶向性和良好的逆转耐药作用；3)系统药物释放的控释性；4)系统良好的血液循环稳定性；5)系统良好的隐形性；6)系统的广泛适用性。

主权项

美法仑多重靶向载药系统，其特征在于由PEG‑HA‑ MEL组分和Fe3O4 磁流体组分按重量比为1:1‑5的比例混合配制而成，其中，制备得到PEG‑HA‑ MEL组分的各组分含量按重量份数计为：美法仑20－100份，PEG500‑1500份，HA100－500份，DCC10‑50份，DMAP 1‑10份，丁二酸酐100‑500份，EDC 10‑50份，亚硫酸氢钠20－100份；所述的美法仑多重靶向载药系统的制备方法，包括有以下步骤：1）PEG‑HA‑ MEL组分的制备（a）端羧基聚乙二醇的合成及纯化将500‑1500重量份PEG置于带有冷凝管、搅拌器和温度计的三口烧瓶中，加入氯仿溶解，待溶解完毕后加入100‑500重量份丁二酸酐，加热溶解，同时加入干燥的吡啶，搅拌下回流反应2‑10小时，停止反应后冷却至室温，反应所得混合物经减压蒸发至呈粘稠状，再加入无水乙醚沉淀得到白色产物，抽滤，再用二氯甲烷溶解产物，滤去不溶物，加入无水乙醚沉淀得到白色产物，重复数次，抽滤后真空干燥至恒重，得到端羧基聚乙二醇；（b）PEG‑HA的制备将步骤（a）得到的端羧基聚乙二醇溶解于100－500重量份透明质酸的水解液中，倒入装有刺形分馏柱和搅拌器的三口烧瓶，加入催化剂EDC 10‑50重量份、DMAP 0.5‑5重量份，在60‑140℃下反应2‑10小时，收集100℃馏分，反应结束，冷却；加入无水乙醇至无沉淀生成，过滤收集沉淀，洗涤，干燥即得PEG‑HA；（c）BA‑MEL的制备在装有温度计、分水器的三颈烧瓶中加入美法仑20‑100重量份，亚硫酸氢钠20‑100重量份和苯甲醇在磁力搅拌下进行反应，将反应后所得的混合液依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠和蒸馏水洗涤，得到油状物，将洗涤后得到的油状物用旋转蒸发仪进行蒸发，设定旋转蒸发的温度为30‑80℃，蒸发直到无馏出物为止，蒸发得到的物质用乙醇‑乙醚进行重结晶，得到乳白色的固体BA‑MEL；（d）PEG‑HA‑ MEL的制备将步骤（b）得到的PEG‑HA、DCC 10‑50重量份和DMAP 0.5‑5重量份溶于无水DMSO中，室温避光磁力搅拌至PEG‑HA全部溶解，加入步骤（c）所得BA‑MEL的水溶液pH4.7，室温避光磁力搅拌过夜，然后用PBS液透析24‑72h，再用双蒸水透析24‑72h，冷冻干燥得反应物粉末，将其于叔丁醇中通过0.5－15 %钯碳催化氢化脱除苯甲醇，即得产物PEG‑HA‑ MEL；2）智能多重靶向纳米给药系统的制备将步骤1）制得的PEG‑HA‑MEL与Fe3O4 磁流体按重量比为1:1‑5的比例混合，并加入0.5‑5%的吐温80，进行自组装配成智能多重靶向纳米给药系统混悬液，冷冻干燥即得智能多重靶向纳米给药系统冻干粉。