羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途

摘要

本发明涉及新的羧酰胺化合物及它们在制药中的用途。所述羧酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明也涉及这些羧酰胺化合物在治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍中的应用。所述羧酰胺化合物是通式(I)的化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐，其中R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴、Q、Y、A和X具有权利要求书和说明书中所给出的含义。具体地说，所述化合物具有通式(Ia)和(Ib)，包括其互变异构体和其药学上合适的盐，其中R¹、r、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、Y和X具有权利要求书中所给出的含义。在这些化合物中，优选其中Y为CH₂-CH₂、CH₂-CH₂-CH₂、N(R^y#)-CH₂、N(R^y#)-CH₂-CH₂或CH＝CH-CH＝部分的化合物，所述各基团任选具有1或2个被相同或不同的基团R^y置换的H原子，其中R^y和R^y#具有权利要求书中所给出的含义。

主权项

1.一种式I的羧酰胺化合物：其中表示单键或，如果R⁴不存在，则表示双键；R¹为氢、C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基、C₂-C₁₀-炔基，其中所提及的最后3个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH₂基团可被O、NH或S置换，或者两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基部分还可具有1、2、3或4个基团R^1b，芳基、杂芳基、芳基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₂-C₆-烯基、杂芳基-C₁-C₄-烷基或杂芳基-C₂-C₆-烯基，其中所提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R^1c；其中R^1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH₂COOH、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₃-C₇-环烷基氧基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、COOR^a1、CONR^a2R^a3、SO₂NR^a2R^a3、-NR^a2-SO₂-R^a4、NR^a2-CO-R^a5、SO₂-R^a4和NR^a6R^a7；R^1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH₂COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基R^1d的苯基，C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷基硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，COOR^b1、CONR^b2R^b3、SO₂NR^b2R^b3、NR^b2-SO₂-R^b4、NR^b2-CO-R^b5、SO₂-R^b4和NR^b6R^b7，另外两个R^1b基团可一起形成C₁-C₄-亚烷基基团，或者与环烷基的相邻C原子键合的2个R^1b基团可与它们所键合的碳原子一起也形成苯环；R^1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO₂、NH₂、CN、COOH、OCH₂COOH、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷基硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R^1a，C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-环烷基氧基，其中所提及的最后三个基团的环烷基部分可具有1、2、3或4个R^1b基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH₂-基团可被O、NH或S置换，芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH₂-芳基，其中所提及的最后三个基团在芳基部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R^1d，COOR^c1、CONR^c2R^c3、SO₂NR^c2R^c3、NR^c2-SO₂-R^c4、NR^c2-CO-R^c5、SO₂-R^c4，-(CH₂)_p-NR^c6R^c7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH₂)_q-NR^c6R^c7，其中q＝2、3、4、5或6；其中R^a1、R^b1和R^c1彼此独立地为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，R^a2、R^b2和R^c2彼此独立地为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a3、R^b3和R^c3彼此独立地为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，或两个基团R^a2和R^a3，或者R^b2和R^b3，或者R^c2和R^c3与N原子一起形成任选取代的3-7元含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子作为环成员，R^a4、R^b4和R^c4彼此独立地为C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a5、R^b5和R^c5彼此独立地具有对R^a1、R^b1和R^c1所述的含义之一，R^a6、R^b6和R^c6彼此独立地为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、CO-C₁-C₆-烷基、CO-O-C₁-C₆-烷基、SO₂-C₁-C₆-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH₂-芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基-C₁-C₄-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)、SO₂-芳基、SO₂-杂芳基、SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所提及的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，和R^a7、R^b7和R^c7彼此独立地为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^1a的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^1d，或者两个基团R^a6和R^a7，或者R^b6和R^b7，或者R^c6和R^c7与N原子一起形成任选取代的3-7元含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N和S的杂原子作为环成员，或与相邻C原子键合的两个基团R^1b或R^1c与它们所键合的C原子一起形成4、5、6或7元任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述杂环具有1、2或3个不同或相同的选自O、N和S的杂原子作为环成员；R^1d选自卤素、OH、SH、NO₂、COOH、C(O)NH₂、CHO、CN、NH₂、OCH₂COOH、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₁-C₆-烷基硫基、C₁-C₆-卤代烷基硫基、CO-C₁-C₆-烷基、CO-O-C₁-C₆-烷基、NH-C₁-C₆-烷基、NHCHO、NH-C(O)C₁-C₆-烷基和SO₂-C₁-C₆-烷基或与相邻碳原子键合的两个基团R^1d可一起形成-O-Alk″-O-部分，其中Alk″为线性C₁-C₂-链烷二基，其是未取代的或其中1或2个氢原子可被氟、氯或甲基置换；R²为C₃-C₇-环烷基，其中所述环烷基部分中的CH₂基团可被O、NH或S置换，或者两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基部分可另外具有1、2、3或4个R^2a基团，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的R^2b基团，其中R^2a具有对R^1b所给出的含义之一，和R^2b具有对R^1c所给出的含义之一；R^3a和R^3b彼此独立地为羟基或C₁-C₄-烷氧基，或与它们所键合的碳原子一起为C＝O或C＝NR³；或R^3a和R^3b一起形成S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O部分，其中Alk为线性C₂-C₅-链烷二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C₁-C₄-烷基或卤素的基团取代；R³为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₂-C₆-烯氧基、C₃-C₆-环烷基氧基或C₃-C₆-环烷基-C₁-C₄-烷基氧基；R⁴不存在或表示氢；A为C＝O、S(＝O)或S(＝O)₂；Q为单键或Alk′-Z部分，其中Z与R²键合并且选自单键、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂和NR^q，其中R^q选自氢、C₁-C₄-烷基和C₁-C₄-卤代烷基；Alk′为线性C₁-C₃-链烷二基，其中1、2或3个氢原子可被C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基或卤素置换；X为氢或式C(＝O)-O-R^x1、C(＝O)-NR^x2R^x3、C(＝O)-N(R^x4)-(C₁-C₆-亚烷基)-NR^x2R^x3或C(＝O)-N(R^x4)NR^x2R^x3的基团，其中R^x1为氢、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，或芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，R^x2为H、OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、CO-C₁-C₆-烷基、CO-O-C₁-C₆-烷基、SO₂-C₁-C₆-烷基、O-C₁-C₆-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基、O-芳基、O-CH₂-芳基、杂芳基、O-CH₂-杂芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基-C₁-C₄-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)、SO₂-芳基、SO₂-杂芳基、SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所提及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，和R^x3为H、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，或两个基团R^x2和R^x3与N原子一起形成3-7元含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子作为环成员，和其可具有1、2或3个取代基R^xb，R^x4为H、OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R^xa的C₁-C₆-烷基，或C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-杂环烷基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、CO-C₁-C₆-烷基、CO-O-C₁-C₆-烷基、SO₂-C₁-C₆-烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xa，芳基、O-芳基、O-CH₂-芳基、杂芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、杂芳基-C₁-C₄-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C₁-C₄-烷基)、CO-O-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)、SO₂-芳基、SO₂-杂芳基、SO₂-(芳基-C₁-C₄-烷基)或SO₂-(杂芳基-C₁-C₄-烷基)，其中所提及的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R^xd，和其中R^xa具有对R^1a所给出的含义之一，R^xb具有对R^1b所给出的含义之一，和R^xd具有对R^1d所给出的含义之一；Y为CH₂、CH₂-CH₂、CH₂CH₂CH₂、N(R^y#)-CH₂或N(R^y#)-CH₂-CH₂或，如果R⁴不存在，则Y为CH＝CH-CH＝部分，其中在6个上述部分中，1或2个氢原子可被基团R^y置换，R^y彼此独立地选自氢、OH、SH、卤素、NO₂、NH₂、CN、CF₃、CHF₂、CH₂F、O-CF₃、O-CHF₂、O-CH₂F、COOH、OCH₂COOH、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷基硫基，其中所提及的最后4个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R^ya，C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-环烷基-O，其中所提及的最后三个基团中的环烷基部分可具有1、2、3或4个R^yb基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH₂-基团可被O、NH或S置换，芳基、杂芳基、O-芳基、CH₂-芳基、O-CH₂-芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R^yd，COOR^y1、CONR^y2R^y3、SO₂NR^y2R^y3、-NH-SO₂-R^y4，NH-CO-R^y5、SO₂-R^y4，-(CH₂)_p-NR^y6R^y7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH₂)_q-NR^y6R^y7，其中q＝2、3、4、5或6；其中R^ya具有对R^1a所给出的含义之一，R^yb具有对R^1b所给出的含义之一，R^yd具有对R^1d所给出的含义之一，R^y1具有对R^c1所给出的含义之一，R^y2具有对R^c2所给出的含义之一，R^y3具有对R^c3所给出的含义之一，R^y4具有对R^c4所给出的含义之一，R^y5具有对R^c5所给出的含义之一，R^y6具有对R^c6所给出的含义之一，和R^y7具有对R^c7所给出的含义之一；R^y#彼此独立地选自氢、NH₂、CN、CF₃、CHF₂、CH₂F、O-CF₃、O-CHF₂、O-CH₂F、OCH₂COOH、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷基硫基，其中所提及的最后4个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R^ya，C₃-C₇-环烷基、C₃-C₇-环烷基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-环烷基-O，其中所提及的最后三个基团中的环烷基部分可具有1、2、3或4个R^yb基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH₂-基团可被O、NH或S置换，芳基、杂芳基、O-芳基、CH₂-芳基、O-CH₂-芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R^yd，COOR^y1、CONR^y2R^y3、SO₂NR^y2R^y3、-NH-SO₂-R^y4，NH-CO-R^y5、SO₂-R^y4，-(CH₂)_p-NR^y6R^y7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH₂)_q-NR^y6R^y7，其中q＝2、3、4、5或6，和其互变异构体和其药学上可接受的盐。