流感病毒复制抑制剂

摘要

抑制流感病毒在生物样品或患者中复制、减少生物样品或患者中流感病毒的量和治疗患者流感的方法包括向所述生物样品或患者施用有效量的用结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：，其中结构式(IA)的值如本文所述。一种化合物用结构式(IA)或其药学上可接受的盐表示，其中结构式(IA)的值如本文所述。一种药物组合物，包含有效量的这种化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

主权项

1.一种抑制流感病毒在生物样品或患者中复制的方法，所述方法包括向所述生物样品或患者施用有效量的用以下结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤：其中：Z¹为-R^*、-F、-Cl、-CN、-OR^*、-CO₂R^*、-NO₂或-CON(R^*)₂；Z²为-R^*、-OR^*、-CO₂R^*、-NR^*₂或-CON(R^*)₂；Z³为-H、-OH、卤素、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-O(C₁-C₄烷基)或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-O(C₁-C₄烷基)的取代基取代的C₁-C₆烷基；R¹为-H或C₁-C₆烷基；R²为-H、-F、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-C＝N-OH、任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、-OCH₃和-CH₃的取代基取代的环丙基，或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-O(C₁-C₄烷基)的取代基取代的C₁-C₄烷基；且R³为-H、-Cl、-F、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-Br、-CN或任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C₁-C₄脂族基：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄烷氧基；R⁴为：其中环T为任选由一个或多个J^A取代的C₃-C₁₀非芳香族碳环或任选由一个或多个J^B取代的3-10元非芳香族杂环，或环T和R⁹任选形成任选由一个或多个J^A取代的非芳香族C₅-C₁₀元碳环或任选由一个或多个J^B取代的5-10元非芳香族杂环；其中环J为任选由一个或多个J^B取代的3-10元非芳香族杂环；或其中环D为任选由一个或多个J^D1取代的4-10元非芳香族杂环；且J^A和J^B的每一个独立选自卤素、氰基、氧代、-NCO和Q¹-R⁵；或任选地两个J^A和两个J^B分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个J^E1取代的4-8元环；Q¹独立地为键、-O-、-S-、-NR’-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NR)NR-、-NRC(＝NR)NR-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)NRC(O)O-、-NRC(O)NRC(O)O-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR’-、-NRCO₂-、-OC(O)NR’-、-S(O)-、-SO₂-、-SO₂NR’-、-NRSO₂-或-NRSO₂NR’-、-P(O)(OR)O-、-OP(O)(OR^a)O-、-P(O)₂O-、-CO₂SO₂-或-(CR⁶R⁷)_p-Y¹-；Y¹独立地为键、-O-、-S-、-NR’-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NR)NR-、-NRC(＝NR)NR-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)NRC(O)O-、-NRC(O)NRC(O)O-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR’-、-NRCO₂-、-OC(O)NR’-、-S(O)-、-SO₂-、-SO₂NR’-、-NRSO₂-、-NRSO₂NR’-、-P(O)(OR)O-、-OP(O)(OR^a)O-、-P(O)₂O-或-CO₂SO₂-；R⁵为：i)-H；ii)任选由一个或多个J^C1取代的C₁-C₆脂族基；iii)各自任选且独立由一个或多个J^C1取代的C₃-C₁₀非芳香族碳环或6-10元碳环芳基；或iv)各自任选且独立由一个或多个J^D1取代的4-10元非芳香族杂环或5-10元杂芳基；或R⁵和Q¹一起任选形成任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香环；且R⁶和R⁷各自独立地为-H或任选由一个或多个选自以下的取代基取代的C₁-C₆烷基：卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、羧基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆氨基烷氧基、C₁-C₆氰基烷氧基、C₁-C₆羟基烷氧基和C₂-C₆烷氧基烷氧基，或任选地R⁶和R⁷和与之相连的碳原子一起形成任选由一个或多个甲基取代的环丙烷环；R⁹独立地为-H、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆氰基烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、C₁-C₆氨基烷基、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆羧基烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆氨基烷氧基、C₁-C₆氰基烷氧基、C₁-C₆羟基烷氧基和C₂-C₆烷氧基烷氧基；R¹³和R¹⁴各自独立地为-H、卤素或任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C₁-C₆烷基：卤素、氰基、氧代、羟基、氧代、氨基、羧基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆氨基烷氧基、C₁-C₆氰基烷氧基、C₁-C₆羟基烷氧基和C₂-C₆烷氧基烷氧基；任选地，R¹³和R¹⁴和与之相连的碳原子一起形成任选由一个或多个甲基取代的环丙烷环；R和R’各自独立地为-H或任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C₁-C₆烷基：卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、羧基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆氨基烷氧基、C₁-C₆氰基烷氧基、C₁-C₆羟基烷氧基和C₂-C₆烷氧基烷氧基；或任选地，R’与R⁵和与之相连的氮原子一起形成任选由一个或多个J^D1取代的5-7元非芳香族杂环；R^*独立地为：i)-H；ii)任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C₁-C₆烷基：卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、羧基、C₃-C₈非芳香族碳环、5-6元非芳香族杂环、苯基、5-6元杂芳基、-O(C₁-C₆烷基)和-C(O)(C₁-C₆烷基)；其中-O(C₁-C₆烷基)和-C(O)(C₁-C₆烷基)中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄烷氧基；且其中所述碳环、杂环、苯基和杂芳基的每一个独立且任选地由一个或多个J^E1取代；或iii)每一个独立且任选地由一个或多个J^E1取代的C₃-C₈非芳香族碳环或4-8元非芳香族杂环；和J^C1和J^D1的每一个独立选自以下：卤素、氰基、氧代、R^a、-OR^b、-SR^b、-S(O)R^a、-SO₂R^a、-NR^bR^c、-C(O)R^b、-C(＝NR)R^c、-C(＝NR)NR^bR^c、-NRC(＝NR)NR^bR^c、-C(O)OR^b、-OC(O)R^b、-NRC(O)R^b、-C(O)NR^bR^c、-NRC(O)NR^bR^c、-NRC(O)OR^b、-OCONR^bR^c、-C(O)NRCO₂R^b、-NRC(O)NRC(O)OR^b、-C(O)NR(OR^b)、-SO₂NR^cR^b、-NRSO₂R^b、-NRSO₂NR^cR^b、-P(O)(OR^a)₂、-OP(O)(OR^a)₂、-P(O)₂OR^a和-CO₂SO₂R^b，或任选地，两个J^C1和两个J^D1分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个J^E1取代的4-8元环；每个J^E1独立选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、羧基、酰氨基、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)和-C(O)(C₁-C₆-烷基)，其中每个所述烷基任选且独立由一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄烷氧基；和R^a独立地为：i)任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C₁-C₆脂族基：卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、羧基、酰氨基、-O(C₁-C₆烷基)、-C(O)(C₁-C₆-烷基)、C₃-C₈非芳香族碳环、4-8元非芳香族杂环、5-10元杂芳基和6-10元碳环芳基；其中用R^a表示的C₁-C₆脂族基的取代基的每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄烷氧基的取代基取代；且其中用R^a表示的C₁-C₆脂族基的取代基的所述碳环、杂环、杂芳基和碳环芳基的每一个任选且独立地由一个或多个J^E1取代；ii)C₃-C₈非芳香族碳环或4-8元非芳香族杂环，其中每一个任选且独立地由一个或多个J^E1取代；或iii)5-10元杂芳基或6-10元碳环芳基，其中每一个任选且独立地由一个或多个J^E1取代；且R^b和R^c各自独立地为R^a或-H；或任选地，R^b和R^c和与之相连的氮原子一起各自独立地形成任选由一个或多个J^E1取代的5-7元非芳香族杂环；p独立地为1、2、3或4；t为0、1或2；j为1或2；且z为1或2。