作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物

摘要

本发明涉及式I的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物：其是诸如选择性JAK1抑制剂的JAK抑制剂，其用于治疗JAK-相关疾病，包括例如炎症性和自身免疫性疾病以及癌症。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐或N-氧化物；其中：X是氰基或卤素；Y是CH或N；Z是氢，C_1-4烷基，C_1-4氟化烷基或氟；Ar是C_6-14芳基，C_1-14杂芳基，C_7-14稠合环烷基芳基，C_6-14稠合杂环烷基芳基，C_2-14稠合环烷基杂芳基或C_2-14稠合杂环烷基杂芳基，其各自任选地被1，2，3，4，5或6个独立地选自R¹基团取代；各R¹独立地选自卤素，氰基，硝基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-14环烷基，C_3-14环烷基-C_1-4-烷基，C_2-14杂环烷基，C_2-14杂环烷基-C_1-4-烷基，C_6-14芳基，C_6-14芳基-C_1-4-烷基，C_1-13杂芳基，C_1-13杂芳基-C_1-4-烷基，-OR^a，-SR^a，-S(＝O)R^b，-S(＝O)₂R^b，-S(＝O)NR^cR^f，-C(＝O)R^b，-C(＝O)OR^b，-C(＝O)NR^eR^f，-OC(＝O)R^b，-OC(＝O)NR^eR^f，-NR^eR^f，-NR^cC(＝O)R^d，-NR^cC(＝O)OR^d，-NR^cC(＝O)NR^d，-NR^cS(＝O)₂R^d和-NR^bS(＝O)₂NR^eR^f；其中所述C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R^1a基团取代；以及其中所述C_3-14环烷基，C_3-14环烷基-C_1-4-烷基，C_2-14杂环烷基，C_2-14杂环烷基-C_1-4-烷基，C_6-14芳基，C_6-14芳基-C_1-4-烷基，C_1-13杂芳基和C_1-13杂芳基-C_1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个各自独立地选自R^2a基团取代；各R^1a独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，C_1-4烷基巯基，C_1-4烷基亚磺酰基，C_1-4烷基磺酰基，氨基，C_1-4烷基氨基，二-C_1-4-烷基氨基，C_1-4烷基羰基，羧基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4-烷基羰基氨基，二-C_1-4-烷基羰基氨基，C_1-4-烷氧基羰基氨基，C_1-4-烷氧基羰基-(C_1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C_1-4烷基氨基甲酰基和二-C_1-4-烷基氨基甲酰基；各R^2a独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，C_1-4烷基巯基，C_1-4烷基亚磺酰基，C_1-4烷基磺酰基，氨基，C_1-4烷基氨基，二-C_1-4-烷基氨基，C_1-4烷基羰基，羧基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4-烷基羰基氨基，二-C_1-4-烷基羰基氨基，C_1-4-烷氧基羰基氨基，C_1-4-烷氧基羰基-(C_1-4烷基)氨基，氨基甲酰基，C_1-4烷基氨基甲酰基和二-C_1-4-烷基氨基甲酰基；各R^a，R^b，R^c，R^d，R^e和R^f独立地选自H，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基-C_1-4-烷基，C_2-7杂环烷基，C_2-7杂环烷基-C_1-4-烷基，苯基，苯基-C_1-4-烷基，C_1-7杂芳基和C_1-7杂芳基-C_1-4-烷基；其中所述C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R^x基团取代；以及其中所述C_3-7环烷基，C_3-7环烷基-C_1-4-烷基，C_2-7杂环烷基，C_2-7杂环烷基-C_1-4-烷基，苯基，苯基-C_1-4-烷基，C_1-7杂芳基和C_1-7杂芳基-C_1-4-烷基各自任选地被1，2，3或4个独立地选自R^y基团取代；或任何R^c和R^d，与它们附接至的部分一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，氨基，C_1-4烷基氨基和二-C_1-4-烷基氨基；或任何R^e和R^f，与它们附接至的氮原子一起能够形成3-，4-，5-，6-或7-元杂环烷基环或杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基环任选地被1，2，3或4个独立地选自下列的基团取代：羟基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，氨基，C_1-4烷基氨基和二-C_1-4-烷基氨基；各R^x独立地选自羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，氨基，C_1-4烷基氨基和二-C_1-4-烷基氨基；以及各R^y独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，氨基，C_1-4烷基氨基和二-C_1-4-烷基氨基；条件是在任选地被取代部分中各原子的化合价未被超出。