嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途

摘要

本文提供的是嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺，例如，式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，其药物组合物、制备以及作为癌症治疗的试剂或药物(单独使用或与放疗和/或其他抗癌药联合使用)的用途。

主权项

1.一种式IA、IB或IC的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：每个R¹和R²独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1b、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OCC＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；其中每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^1b和R^1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；每个R³和R⁴独立地是氢或C_1-6烷基；或R³和R⁴连接在一起形成键、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6杂亚烯基；每个R⁵独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基、杂环基-C_1-6烷基或-NR^5mR⁵ⁿ，其中R^5m和R⁵ⁿ每一个独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每个R⁶独立地是氢或C_1-6烷基；每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR⁷、C(O)、CR⁷或CR⁷R^7’，其中每个R⁷和R^7’独立地是氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；Q是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、C_3-7亚环烷基、C_6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；每个T¹独立地是键、C_1-6亚烷基、-O-或-NR⁸-；每个T²独立地是键、C_1-6亚烷基或-NR⁸-；每个R⁸独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；和条件是与-SO₂-基团直接连接的两个原子中的至少一个是氮；X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR⁹，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R⁹是氢或C_1-6烷基；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7’、R⁸、R⁹、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^5m、R⁵ⁿ、Q、T¹和T²中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基，任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q¹所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q¹所取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R³、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q¹所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q¹所取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q¹所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q¹所取代；其中每个Q¹独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-O S(O)R^e、-O S(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^h、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中每个R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与它们连接的氮原子一起形成杂环基。