一种全合成淫羊藿苷类化合物的方法

摘要

本发明提供了一种全合成制备淫羊藿苷类化合物的方法，本发明方法使用苯甲醇，溴乙腈及氢化钠等基本原料，合成氰甲基苯甲醚化合物II，再通过克莱森重排反应、选择性地引入异戊烯基和糖基团等步骤，并使用独特的方法进行脱保护基团制备得到淫羊藿苷类化合物。本发明克服了已有技术的不足，反应相对简便，收率高，产品质量稳定，宜于工业化生产。

主权项

1.一种全合成制备淫羊藿次苷II化合物的方法，淫羊藿次苷II化合物如下式：其中R为鼠李糖；其特征在于该方法包括下列步骤：(1)苯甲醇，溴乙腈及氢化钠按摩尔配比1∶2～3∶3～5混合，以乙腈为溶剂，在5～45℃下搅拌3～8小时，硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯：石油醚梯度洗脱，得到氰甲基苯甲醚化合物II；(2)化合物II与间三苯酚及催化剂无水三氯化铝按摩尔配比1∶0.8～1∶0.05～0.2混合，在乙醚中持续通入盐酸气，0～30℃反应4～10小时，然后密闭，再在0～30℃反应12～24小时，过滤后得到的固体再用水做溶剂，回流1～5小时，得到2-苯甲氧基-1-(2，4，6-三羟基)苯甲酮化合物III；(3)化合物III与氯甲醚及二异丙基乙胺按摩尔配比为1∶2～2.5∶3～4混合，以二氯甲烷为溶剂，室温反应1小时得到2-苯甲氧基-1-(2-羟基-4，6-二(甲氧甲基))苯甲酮化合物IV；(4)化合物IV与异戊烯及碳酸钾按摩尔配比为1∶1.5～2∶3～4混合，以丙酮为溶剂，回流10～20小时得到2-苯甲氧基-1-(2，4-二(甲氧甲基)-6-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯甲酮化合物V；(5)化合物V以二苯醚为溶剂，在氩气保护下回流3～8小时得到2-苯甲氧基-1-(6-羟基-2，4-二(甲氧甲基)-3-(3-甲基丁-2-烯基))苯甲酮化合物VI；(6)化合物VI与溴化苄及碳酸钾按摩尔配比为1∶1.5～2∶3～4混合，以丙酮为溶剂，20～50℃搅拌10～24小时，得到2-苯甲氧基-1-(6-苄氧基-2，4-二(甲氧甲基)-3-(3-甲基丁-2-烯基))苯甲酮化合物VII；(7)化合物VII与浓度为1摩尔/升盐酸以摩尔配比为1∶3～6混合，以甲醇和四氢呋喃为1∶0.5～1V/V为溶剂，在10～30℃搅拌3～8小时，经乙酸乙酯萃取，浓缩及硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯：石油醚梯度洗脱，得到2-苯甲氧基-1-(6-苄氧基-2-羟基-4-甲氧甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)苯基)乙酮化合物VIII；(8)化合物VIII与对甲氧基苯甲酰氯及三乙胺按摩尔配比为1∶1～1.5∶3～4混合，以二氯甲烷为溶剂，10～30℃搅拌过夜得到化合物3-苯甲氧基-2-(2-苯甲氧基)乙酰基-5-甲氧甲基-6-(3-甲基丁-2-烯基)苯基-4-甲氧基苯甲酮化合物IX；(9)化合物IX与碳酸钾按摩尔配比为1∶3～6混合，以吡啶为溶剂，加热回流8～15小时得到3，5-二苯甲氧基-7-甲氧甲基脱水淫羊藿素化合物X；(10)化合物X与雷尼镍催化剂以重量配比为1∶0.05～0.2混合，以乙醇为溶剂，通入氢气，在30～50℃搅拌过夜，得到7-甲氧甲基脱水淫羊藿素化合物XI；(11)化合物XI与三乙酰基-L-吡喃鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯摩尔配比为1∶2～5混合，在三氟化硼乙醚催化下于-75到-30℃发生糖苷化，糖苷化产物再与四氟硼酸锂按摩尔配比为1∶2～4作用，脱甲氧甲基保护，经二氯甲烷萃取，浓缩及柱色谱纯化，得到的纯化产物用与其摩尔配比为1∶3的甲醇钠于25℃下脱乙酰基，得淫羊藿次苷II；合成反应式如下：