一种制备高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法

摘要

本发明公开了一种高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤：步骤（A）在低温下将氯吡格雷盐转化为其游离碱；步骤（B）在20~25℃下向碱溶液中滴加硫酸，反应结晶；步骤（C）包括在相同温度下养晶1~2h；步骤（D）包括将所得固体用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥。本发明制备的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶体，经过X-射线粉末衍射、红外光谱以及热分析，确定为高晶型纯度的I型氯吡格雷硫酸氢盐。本发明在结晶过程中加入了适量的晶种，结晶速度得到明显提高，5h左右即可完成。

主权项

一种高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，氯吡格雷盐︰有机溶剂︰水以g/mL/mL计为4～7︰50︰50，并向溶液中加入适量的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾水溶液，控制反应温度0~5℃，反应至溶液水相的pH值至7~8；所述有机溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚； (2)、当步骤（1）反应液水相的pH值在7~8时，静置分层，分别收集有机相和水相；(3)、步骤（2）所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；(4)、向步骤（3）所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；所述稀释剂为乙酸乙酯； (5)、恒定步骤（4）所得澄清溶液的温度，加入适量晶种，并滴加经稀释的硫酸溶液；(6)、硫酸溶液滴加完毕后，同样温度下养晶1~2 h；(7)、乙酸乙酯洗涤步骤（6）所得固体2次，并真空度50 mbar、50~55℃条件下真空干燥24 h，得到I型氯吡格雷硫酸氢盐产品。