螺吲哚满酮衍生物

摘要

本发明涉及下式(I)的螺吲哚满酮衍生物及其对映异构体和药用盐和酯，它们具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的效用。

主权项

1.一种式I化合物其中X选自氢，卤素，氰基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，和甲氧基；Y是氢或氟；R₄和R₅是氢或C_1-8-烷基；R₁和R₈中的一个选自C_1-8-烷基，被C_1-8-烷基、卤素、C_1-8-烷基羰基或羟基取代的C_1-8-烷基，C_2-8-烯基，被C_1-8-烷基、卤素、环烷基或羟基取代的C_2-8-烯基，芳基，被C_1-8-烷基、C_1-8-烷氧基、卤素、氰基、环烷基、C_2-6-炔基、CF₃或羟基取代的芳基，杂芳基，被C_1-8-烷基或卤素取代的杂芳基，环烷基，和环烯基，并且另一个是氢；R₆和R₇中的一个选自C_1-8-烷基，芳基，被C_1-8-烷基、C_1-8-烷氧基、卤素、氰基、羟基、CF₃、C_1-8-烷基羰基或C_1-8-烷氧基羰基取代的芳基，杂芳基，和被卤素取代的杂芳基，并且另一个是氢，氰基或C_1-8-烷基；R₂选自氢，C_1-8-烷基和被C_1-8-烷基、-NH-C_1-8-烷基、N(C_1-8-烷基)₂、氨基羰基、羧基、C_1-8-烷氧基、C_1-8-烷基羰基或C_1-8-烷氧基羰基取代的C_1-8-烷基；R₃选自氧，硫和NNH(C＝O)OR₉；R₉是C_1-8-烷基；其中，所述环烷基是指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其任何环都是饱和的，所述环烯基是指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其中其至少一个环是部分未饱和的；所述芳基是指苯基或萘基；所述杂芳基是指噻吩基或吡啶基；或者下述的化合物：手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(环丙基氨基)-羰基-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-[[2-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6-二氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-1-基]-1-氧代乙基]-氨基]-哌啶羧酸叔丁酯，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吡咯烷-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-吗啉-4-基-乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[3-氯-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环丙基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(环丙基氨基羰基-甲基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1′-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1′-(3-哌啶-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-环丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-(甲基氨基-羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-羰基-甲基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(4-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(3-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)2’-[2-(4-氨基羰基-哌啶-1-基)甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)甲基-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-{5-氟-2-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-甲基]-苯基}-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)乙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[3-(甲基磺酰基)丙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-{5-氟-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，及其药用盐。