手性联苯环辛二烯木脂素类化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种手性联苯环辛二烯木脂素类化合物的制备方法，其以烷氧基联苯二甲酸为原料，与手性氨基醇反应形成二噁唑啉基联苯，然后在碘化亚铜作用下，异构体转化，再经结晶得到特定构型异构体，进一步水解、醋酐保护、还原、溴代后与丁二酸酯成联苯环辛二烯环，进而经乙氧羰基还原等得到特定构型联苯环辛二烯化合物，产物结构式如下。该合成方法原料易得，路线简单，反应步骤少，成本低，易于制备，适合规模化生产。

主权项

1.一种手性联苯环辛二烯木脂素类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）以化合物a为原料，二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂，在二氯亚砜作用下，加热回流5－10h，蒸除溶剂后得到产物b，其中二氯亚砜与化合物a的摩尔比为2-15:1；化合物a的结构式中R₁=R₂=R₃=R₄=Me或R₁=R₂=Me、R₃+R₄=CH₂或 R₁+R₂= R₃+R₄=CH₂；（2）将产物b溶于二氯甲烷中，然后在冰浴条件下将其加入到含有三乙胺和手性氨基醇的二氯甲烷溶液中，加完后室温反应2－15h，反应产物转入水中，经萃取、洗涤、干燥和浓缩得产物c；其中三乙胺与产物b的摩尔比为2-5:1，手性氨基醇与产物b的摩尔比为2-4:1；（3）将产物c溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后在冰浴条件下加入溶有对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室温反应10－30h，反应产物经洗涤、干燥和浓缩纯化得产物d；其中三乙胺与产物c的摩尔比为2-5:1，4-二甲氨基吡啶与产物c的摩尔比为0.01-0.05:1，对甲苯磺酰氯与产物c的摩尔比为2-4:1；（4）将产物d溶于DMF中，加入与产物d等摩尔比的碘化亚铜，惰性气体保护下，加热回流50-65h，然后蒸除DMF，冷却至室温用二氯甲烷萃取，萃取液经洗涤、干燥和浓缩纯化得产物e； （5） 将产物e溶于四氢呋喃，加入无水硫酸钠、水和三氟乙酸，室温反应2－10h，反应产物经干燥、浓缩得到产物f；其中无水硫酸钠和水与产物e的摩尔比均为10-50:1，三氟乙酸与产物e的摩尔比为2-4:1；（6）将产物f溶于二氯甲烷中，加入醋酐和吡啶后室温反应15－25h，然后加入甲醇或乙醇反应0.5-10h，反应产物经洗涤、干燥和浓缩得产物g；其中醋酐与产物f的摩尔比为2-20:1，吡啶与产物f的摩尔比为5-40:1，甲醇或乙醇与醋酐摩尔比为1-4:1；（7）将产物g溶于THF中，于-10－0℃加入氢化铝锂并反应5－8h，然后加入过量乙酸乙酯使剩余的氢化铝锂反应完全，反应产物用二氯甲烷提取后，经洗涤、干燥和浓缩纯化后得产物h；其中氢化铝锂与产物g的摩尔比为1-10:1；（8）将产物h溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入三溴化磷并反应1h，然后室温继续反应5－10h，反应产物分离出有机层，经水洗、干燥和浓缩得产物i；其中三溴化磷与产物h的摩尔比为1-3:1；（9）惰性气体保护条件下在反应瓶中加入THF和二异丙基胺，然后在冰浴条件下加入正丁基锂反应20－40min，接着将反应瓶于-100－-40℃放置1－2h 后加入丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯反应1－2h，再加入溶有产物i的THF溶液反应1－3h，然后于室温反应1－5h，反应产物经萃取、洗涤、干燥和浓缩纯化得产物j；其中二异丙基胺与产物i的摩尔比为2-5:1，正丁基锂与二异丙基胺的添加量相同，丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯与产物i的摩尔比1:1；（10）将产物j溶于四氢呋喃中，于-10－0℃加入氢化铝锂并反应0.5－10h，然后加入过量乙酸乙酯使剩余的氢化铝锂反应完全，反应产物用二氯甲烷提取后，经洗涤、干燥和浓缩纯化后得产物k；其中氢化铝锂与产物j的摩尔比为1-10:1；（11）将产物k溶于无水吡啶中，冰浴条件下加入对甲苯磺酰氯反应10－15h，反应产物经洗涤、萃取、干燥和浓缩后得到化合物l；其中对甲苯磺酰氯与产物k的摩尔比为2-10:1；（12）将硼氢化钠和产物l溶于二甲亚砜中室温反应1h，然后升温至40－50℃反应5－8h，冷却至室温转入冰水混合物中，经乙酸乙酯萃取、干燥和浓缩纯化得到目标产物手性联苯环辛二烯木脂素类化合物m₁或m₂；其中硼氢化钠与产物l的摩尔比为2-10:1；具体的合成路线如下：。