纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂

摘要

本发明提供一种具有纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)抑制活性的新化合物，以及以所述化合物作为有效成分的PAI-1抑制剂。另外，本发明还提供一种医药组合物，所述医药组合物以具有PAI-1抑制活性的上述化合物作为有效成分，可有效用于PAI-1活性与发病相关的各种疾病的预防或者治疗。

主权项

1.通式(I)所示的化合物或其盐：【化1】{式中，-R₁和R₂相同或相异，为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C 1～6-烷基，C3～8-环烯烃基，C2～6-炔基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，可具有取代基的芳香基，或者可具有取代基的杂芳香基，-X为硫原子或-CH＝CH-，-A为芴基，可具有取代基的喹啉基，或者下述(a)～(f)中的任一式所示的基团：(a)下式(II)所示的基团，【化2】〔式中，R₃和R₄相同或相异，为氢原子，可具有取代基的C1～6-烷基，或CF₃，T为单键，可具有取代基的C1～3-亚烷基，氧原子，-CO-，-O-C1～3-亚烷基，或C2～6-亚炔基，D为可具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基，可具有取代基的C3～8-环烷基或杂环烷基；可具有取代基的C3～8-环烯烃基或杂环烯烃基；或者金刚烷基，q为0或1的整数(其中，R₃和R₄都为氢原子时q为1)，其中，当式(I)中的L为可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-，且T为单键时，D不为“不具有取代基的苯基”〕，(b)下式(III)～(V)中任一式所示的基团，【化3】〔上述式(III)～(V)中，R₅为氢原子或卤素原子，R₆为氢原子，C1～6-烷基，或C1～6-羟基烷基，E为单键，或-O-C1～6-亚烷基，Ar为可具有取代基的芳香基或杂芳香基，q与前述相同(其中，R₅为氢原子时，q为1)〕，(c)下式(VI)所示的基团，【化4】〔上述式中，Y为硫原子或氧原子，E和Ar与前述相同〕(d)下式(VII)所示的基团，【化5】〔式中，G为氢原子或C1～6-烷基〕(e)下式(VIII)所示的基团，【化6】〔式中，R₇和R₈同时为氢原子，或者相互结合形成3～8元环的环烷烃的亚烷基〕-L为单键，可具有取代基的C1～6-亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C1～6-亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-(“亚烷基-NHCO-”中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NH-(“亚烷基-NH-”中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C2～6-亚烯烃基，可具有取代基的C2～6-亚炔基，-CO-，-NH-，-CONH-(但此时A为式(II)所示的基团，q为1，T为单键，D为金刚烷基)，1，4-哌嗪基(但此时A为式(VII)所示的基团)C1～6-亚烷基-1，4-哌嗪基(但此时A为式(VII)所示的基团)，亚金刚烷基，或者下式(IX)所示的基团：【化7】(式中，(CH₂)_n的碳原子上可有取代基，一部分可形成环烷基，其中，m为0或1的整数，n为0～2的整数)，-B为COOR₉〔式中，R₉为氢原子，或在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，芳香基，芳烷基，-CH(R₁₀)-O-CO-R₁₁或-CH(R₁₀)-O-CO-OR₁₁所示的基团[R₁₀为氢原子或C1～6-烷基，R₁₁为C1～6-烷基或C3～8-环烷基]，或者下式所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：【化8】[R₁₂为碳数1～6的烷基]〕，或者，下式(XI)～(XIII)中任一式所示的杂环基：【化9】或者(式中，Z为氧原子或硫原子)，但是排除下述的化合物及其盐：2-{[(4-叔丁基苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸，2-[(联苯-4-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸，5-氯-2-{[(4-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸，5-氯-2-({[4-(苯基羰基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸，5-氯-2-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基羰基)氨基]苯甲酸，5-氯-2-[(二苯基乙酰基)氨基]苯甲酸，以及5-氯-2-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸}。