一种碘美普尔的制备方法

摘要

一种碘美普尔的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术领域。碘美普尔的化学名为5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，本发明以5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为起始原料，依次进行酰氯化反应、氯乙酰化反应、酰胺化反应和羟基化反应制得碘美普尔产品，该药物是一种显示优异安全性和造影效果的新一代非离子型X线造影剂。本发明制备方法质量稳定，收率高，成本低，易于实现工业化大生产。

主权项

1.一种5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征是以5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为起始原料，依次进行酰氯化反应、氯乙酰化反应、酰胺化反应和羟基化反应制得，反应路线如下：a) 酰氯化反应：化合物（Ⅴ）5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸与氯化亚砜进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物（Ⅴ）: 氯化亚砜:乙酸乙酯的摩尔比控制为1:3:19，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后升温至50~80℃，搅拌3~6小时结束反应，减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，经冰水洗涤，烘干得5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯，即化合物（Ⅳ）； b) 氯乙酰化反应：化合物（Ⅳ）5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应，以N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物（Ⅳ）:氯乙酰氯的摩尔比控制为1:1.5，50℃下将5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺中，然后降温至10℃，滴加入氯乙酰氯，滴加完毕后升温至50~90℃，搅拌1~3小时结束反应，冷却至10℃，滴加入冰水，过滤，经冰水洗，烘干得5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯，即化合物（Ⅲ）；c) 酰胺化反应：用3-氨基-1，2-丙二醇与5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物（Ⅲ）: 3-氨基-1，2-丙二醇:三乙胺的摩尔比控制为1:2.7:2.7，室温下将5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在降温至10℃后，加入3-氨基-1，2-丙二醇和三乙胺，然后加热至20~50℃，搅拌8~15小时结束反应，冷至10℃以下后过滤，将滤液在减压蒸干后，残留物溶于甲醇中，加入水搅匀，静置，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即化合物（Ⅱ）；d) 羟基化反应：用乙酸钠与5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在水溶液中进行羟基化反应，化合物（Ⅱ）:乙酸钠的摩尔比控制为1:3～6，在烧瓶中加入5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和水，待搅拌均匀后，加入乙酸钠，回流反应24小时后，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇溶解，过滤，滤液蒸去甲醇，真空干燥得固体，溶于水中，加活性炭，加热回流30min，过滤，滤液依次通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，经乙醇重结晶，得5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。