二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的制备方法。该制备方法以D—甘露醇为起始原料，与丙酮加热反应生成异亚丙基甘油醇，然后与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3—苄基甘油醇，随后进行酯化反应得到3—苄基二脂肪酰甘油酯，氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，得到化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。

主权项

1.一种制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺其中RCO为硬脂酰基的方法，包括以下步骤：(1)制备异亚丙基-D-甘露醇将55g氯化锌溶于200ml丙酮溶液中，加热回流30分钟，加入50gD-甘露醇继续反应2小时，然后用80ml氯仿，80ml饱和氯化钠萃取分相，在有机相中加入5％的氨水溶液160ml，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩得47g白色固体产品为异亚丙基-D-甘露醇(2)制备异亚丙基甘油醇将53.9g高碘酸钠溶于430ml水里，加入36g异亚丙基-D-甘露醇的异丙醇180ml溶液，温度控制在35℃，反应50分钟，再加入860ml异丙醇，将不溶物滤过，滤液中加硼氢化钠15.8g，继续反应30分钟，温度控制在40℃，然后萃取，干燥，减压浓缩得黄绿色液体，再经减压蒸馏得到32g异亚丙基甘油醇，Bp_·10mm77-79℃，【α】²⁰_D+15.2；(3)制备3-苄基甘油醇 将反应瓶中加入8g异亚丙基甘油醇和80ml乙腈，以及7.2g氢氧化钠和8.9g氯化苄，温度在60℃，反应2小时后，乙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加甲醇80ml，0.5N盐酸40ml加热回流，反应120分钟，反应停止后用石油醚萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到8.2g 3-苄基甘油醇(4)制备3-苄基二硬脂酰甘油酯将4g的3-苄基甘油醇溶于120ml四氢呋喃中，加入11.9g的硬脂酸，5.05g的N，N-二异丙基碳二亚胺，以及4-二甲氨基吡啶0.20g，30度下搅拌1.5小时，反应停止后，把沉淀过滤，滤液减压浓缩得固体，用乙醇精制粗品，得10.5g 3-苄基二硬脂酰甘油酯其中RCO为硬脂酰基，mp：48～49℃，【α】²⁰_D+5.78(c 7.5，CHCl₃)，HPLC：95.6％；(5)制备二硬脂酰甘油酯将4g3-苄基二硬脂酰甘油酯，加入80ml甲醇，10％钯碳1.2g，进行氢解脱苄反应，温度控制在30℃，压力为0.7Mpa，反应时间为15小时，反应停止后，过滤钯碳，滤液浓缩得3.49g二硬脂酰甘油酯其中RCO为硬脂酰基，mp：74～76℃，【α】²⁰_D-2.9(c 6.2，CHCl₃)，HPLC：97.9％；(6)制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 将2g二硬脂酰甘油酯、0.51g三氯氧磷、0.45g三乙胺溶于12ml二氯甲烷的溶液，温度-5度，然后反应6小时，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.20g乙醇胺、0.61g三乙胺在3ml氯仿溶液中反应，温度0度，反应40分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品，粗品用石油醚进行精制，得到1.9g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺其中RCO为硬脂酰基，¹H-NMR(CDCl₃，δppm)：0.88(6H，t)，1.22-1.26(56H，m)，1.60(4H，d)，2.20-2.31(4H，m)，3.21-3.23(2H，m)，4.0(2H，d)，4.08-4.16(3H，m)，4.35-4.36(1H，m)，5.22(1H，s)，8.22(3H，s)。